Нарушения функций митохондрий в нейронах связывают с развитием ранней патологии целого ряда нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона. Это заболевание сопровождается селективной гибелью дофаминергических нейронов у человека, как правило в зрелом возрасте. В целях выяснения роли белков, участвующих в динамике митохондриальной мембраны, в развитии ранней патологии БП мы исследовали эффекты селективного выключения гена митофюзина 2 (MFN2) у взрослых животных с сформированными дофаминергическими нейронами. Считается, что белок MFN2 вместе с MFN1 контролируют слияние наружной мембраны при слиянии митохондрий. Запуск экспрессии Cre и последующей рекомбинацией фланкированного гена осуществлялся в помощью тамоксифена. Идентификация дофаминергических нейронов производилась в результате селективной экспресии флюоресцентного маркера (GFP) в нейронах и с помощью иммуногистохимии. Выключение гена приводило к ранней гибели животных через 10-12 недель. Чтобы проследить динамику структурных изменений в митохондриях нейронов мы проводили анализ трехмерной ультраструктуры органелл через 3, 6 и 9 недель после введения тамоксифена. Наши исследования показали, что митохондрии в теле клеток в первую очередь претерпевают структурные изменения. Они изменяют форму, становятся сферическими. При этом происходит н анормальное набухание крист и накопление внутренней мембраны митохондрии внутри органелл. В теле клетки эти процесс наблюдаются уже через 3 недели, а в синапсах клетки только через 9 недель. Через 9 недель после введения тамоксифена происходит нарушение целостности мембран у большого количества митохондрий, при этом наблюдается гибель дофаминергичемких нейронов в черной субстанции и уменьшение числа синаптических проекций в стриатум. Наши исследования подтверждают важную роль гена MFN2 в выживании дофаминергиеских нейронов. Ранее нарушение функций митофизина 2 связывали с фрагментацией органелл. Наши исследования позволяют полагать, что белок играет важную роль в координации процессов, контролирующих синхронное слияние и деление наружной и внутренней мембраны митохондрий.
Работа поддержана грантами РФФИ № 16-15-10273, СПбГУ и Parkinsonfonden.
