TY - JOUR

T1 - Фармакологический скрининг нового производного вальпроевой кислоты с использованием метода фармакоэнцефалографии у крыс

AU - Сысоев, Юрий Игоревич

AU - Шиц, Дарья Дмитриевна

AU - Пучик, Мария Михайловна

AU - Гутий, Тимур

AU - Федорова, Елизавета

AU - Приходько, Вероника

AU - Титович, И.А.

AU - Мелехова, Александра

AU - Беспалов, Александр

AU - Князева, Ирина Сергеевна

AU - Шустов, Евгений

AU - Оковитый, Сергей Владимирович

PY - 2024

Y1 - 2024

N2 - Введение. Наивный байесовский классификатор в комбинации с методом главных компонент позволяет эффективно различать эффекты антипсихотических средств, а также оценивать их дозозависимость по влиянию на параметры электрокортикограмм (ЭКоГ) у крыс. Для дальнейшего развития предложенного метода необходима его валидация в качестве инструмента скрининга новых малоизученных молекул. Перспективной нейрофармакологической группой являются производные вальпроевой кислоты, оказывающие не только противоэпилептический, но также и нормотимический, противомигренозный, нейропротекторный и обезболивающий эффекты.Цель. Целью настоящей работы стало проведение фармакологического скрининга аминоэфира вальпроевой кислоты (АВК), проявляющего свойства антидота при острых отравлениях антихолинэстеразными средствами.Материалы и методы. Эксперименты выполнены на белых беспородных крысах с хронически имплантированными электрокортикографическими электродами. АВК вводили в дозах 0,5, 5 и 30 мг/кг. В качестве обучающей выборки, относительно которойклассифицировали эффекты каждой дозы изучаемого соединения, использовали матрицы эффектов 7 препаратов: вальпроата натрия, блокатора дофаминовых D2-рецепторов галоперидола, М-холиноблокатора тропикамида, H1-гистаминоблокатора хлоропирамина, ингибитора ацетилхолинэстеразы галантамина, а также седативного средства дексмедетомидина и анксиолитика феназепама.Результаты и обсуждение. Установлено, что АВК в дозе 0,5 мг/кг проявляет ЭКоГ-феномены, схожие с эффектами вальпроата натрия, а 10-кратное увеличение дозы приводит к преобладанию атропиноподобного действия. При введении в дозе 30 мг/кг соединение демонстрирует дексмедетомидиноподобное действие. Способность АВК блокировать центральные М-холинорецепторы подтверждает ареколиновый тест, в котором вещество в дозе 88 мг/кг полностью отменяло наступление тремора у мышей. Дексмедетомидиноподобное действие блокировало введение атипамезола в эквимолярных количествах, что может говорить о способности АВК в высоких дозах активировать центральные α2-адренорецепторы. Результаты молекулярного докинга позволяют предположить, что этот эффект связан именно с исходной молекулой аминоэфира, а не с ее вероятными активными метаболитами.Заключение. Полученные данные подтверждают эффективность наивного байесовского классификатора как инструмента прогнозирования фармакологической активности соединений по их влиянию на параметры ЭКоГ у крыс. Определение новых фармакологических эффектов малоизученных соединений может расширить потенциальный спектр применения в клинической практике, а также выявить возможные нежелательные лекарственные реакции их будущих препаратов

AB - Введение. Наивный байесовский классификатор в комбинации с методом главных компонент позволяет эффективно различать эффекты антипсихотических средств, а также оценивать их дозозависимость по влиянию на параметры электрокортикограмм (ЭКоГ) у крыс. Для дальнейшего развития предложенного метода необходима его валидация в качестве инструмента скрининга новых малоизученных молекул. Перспективной нейрофармакологической группой являются производные вальпроевой кислоты, оказывающие не только противоэпилептический, но также и нормотимический, противомигренозный, нейропротекторный и обезболивающий эффекты.Цель. Целью настоящей работы стало проведение фармакологического скрининга аминоэфира вальпроевой кислоты (АВК), проявляющего свойства антидота при острых отравлениях антихолинэстеразными средствами.Материалы и методы. Эксперименты выполнены на белых беспородных крысах с хронически имплантированными электрокортикографическими электродами. АВК вводили в дозах 0,5, 5 и 30 мг/кг. В качестве обучающей выборки, относительно которойклассифицировали эффекты каждой дозы изучаемого соединения, использовали матрицы эффектов 7 препаратов: вальпроата натрия, блокатора дофаминовых D2-рецепторов галоперидола, М-холиноблокатора тропикамида, H1-гистаминоблокатора хлоропирамина, ингибитора ацетилхолинэстеразы галантамина, а также седативного средства дексмедетомидина и анксиолитика феназепама.Результаты и обсуждение. Установлено, что АВК в дозе 0,5 мг/кг проявляет ЭКоГ-феномены, схожие с эффектами вальпроата натрия, а 10-кратное увеличение дозы приводит к преобладанию атропиноподобного действия. При введении в дозе 30 мг/кг соединение демонстрирует дексмедетомидиноподобное действие. Способность АВК блокировать центральные М-холинорецепторы подтверждает ареколиновый тест, в котором вещество в дозе 88 мг/кг полностью отменяло наступление тремора у мышей. Дексмедетомидиноподобное действие блокировало введение атипамезола в эквимолярных количествах, что может говорить о способности АВК в высоких дозах активировать центральные α2-адренорецепторы. Результаты молекулярного докинга позволяют предположить, что этот эффект связан именно с исходной молекулой аминоэфира, а не с ее вероятными активными метаболитами.Заключение. Полученные данные подтверждают эффективность наивного байесовского классификатора как инструмента прогнозирования фармакологической активности соединений по их влиянию на параметры ЭКоГ у крыс. Определение новых фармакологических эффектов малоизученных соединений может расширить потенциальный спектр применения в клинической практике, а также выявить возможные нежелательные лекарственные реакции их будущих препаратов

M3 - статья

VL - 13

SP - 120

EP - 136

JO - Drug Development and Registration

JF - Drug Development and Registration

SN - 2305-2066

IS - 2

ER -