Расшифровка функций генетических факторов сложных заболеваний является одной из центральных задач современной геномики. Поскольку большинство генетических локусов расположены в некодирующей части генома, то работа по приоритизации причинных мутаций и работа по установлению связи с генами и контекстом регуляции многократно усложняется. Выбор генетического локуса со значимым вкладом в иммунный ответ также является нетривиальной задачой. В докладе будут представлены результаты масштабной работы по приоритизации генетических локусов аутоиммунных заболеваний, вносящих наиболее значимый вклад в иммунный ответ. Мы подошли к решению данной задачи, используя методы эволюционной геномики, которые опробированы на данных полногеномного секвенирования 2500 доноров биобанка Эстонии. Суть эволюционного подхода заключается в поиске кандидатных мутаций аутоиммунных заболеваний, находившихся под действием позитивного естественного отбора. Поиск мутаций под действием естественного отбора проводили с помощью реконструкции локальных генеалогий на базе расчета графов рекомбинаций (Speidel et al. 2019). В рамках проекта были реконструировали локальные генеалогии для 4838 кандидатных мутаций, представляющих 593 локусов риска широкого круга аутоиммунных и аллергических заболеваний (всего 21 заболеваний). Для части локусов (57/593) с помощью тонкого картирования удалось ко-локализовать наиболее вероятные кандидатные мутации риска заболеваний и мутации, находившиеся под действием естественного отбора. Данные мутации с высокой
вероятностью вносят значимый вклад в иммунный ответ на организменном уровне, поскольку были подхвачены естественным отбором. Для этих мутаций мы также предсказали регуляторный эффект, таргетный ген и клеточные линии, где зарегистрирован регуляторный эффект. Полученные данные являются важной отправной точкой для экспериментального изучения генетических факторов распространенных аутоиммунных заболеваний. Наши результаты позволяют выбрать ключевые параметры экспериментального изучения локуса, так как предсказан клеточный контекст и ген, потенциально регулируемый кандидатной мутацией. Работа выполнена при поддержке гранта РНФ No 24-24-00087.