TY - GEN

T1 - МОЛЕКУЛЯРНОЕ РАЗНООБРАЗИЕ Na,K-АТФазы И ДВИГАТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ

AU - Кривой, Игорь Ильич

PY - 2018

Y1 - 2018

N2 - Обзор литературных данных и результатов собственных исследований в области молекулярного и функционального разнообразия Na,K-АТФазы. Этот трансмембранный белок поддерживает градиенты концентраций ионов натрия и калия, обеспечивая электрогенез, возбудимость, а также ряд других транспортных механизмов клетки. Основное количество Na,K-АТФазы у позвоночных сосредоточено в скелетных мышцах, которые ко-экспрессируют альфа1- и альфа2- изоформы каталитической и транспортной альфа-субъединицы Na,K-АТФазы. Активность Na,K-АТФазы критически важна для поддержания сократительной функции и работоспособности скелетных мышц. Накопленные факты позволяют предположить, что основную насосную функцию в скелетных мышцах осуществляет альфа1-изоформа Na,K-АТФазы. Изоформа альфа2 выполняет дополнительные функции, которые обусловлены ее специфической мембранной локализацией, функциональными взаимодействиями с белковым и липидным окружением, а также особенностями регуляции различными факторами, включая двигательную активность.В покое за поддержание ионного баланса и электрогенеза клеток в основном отвечает альфа1-изоформа Na,K-АТФазы; альфа2-изоформа малоактивна, однако её роль существенно возрастает при действии специфических активирующих факторов и, прежде всего, при усилении двигательной активности. Основной пул альфа2-изоформы преимущественно локализован в Т-системе мышечных волокон, где эта изоформа, обладающая относительно низкой аффинностью к калию по сравнению с изоформой альфа1, малоактивна при слабой сократительной активности. Однако ее активность быстро повышается при интенсивной мышечной работе, сопровождающейся накоплением калия в узких пространствах Т-системы с ограниченной диффузией, и это принципиально важно для поддержания сократительной способности скелетной мышцы. Особенностью распределения другого пула альфа2-изоформы Na,K-АТФазы является её локализация в области двигательной концевой пластинки. Этот пул альфа2-изоформы за счет функциональных взаимодействий с никотиновыми холинорецепторами и мембранным холестерином участвует в механизме поддержания постсинаптического электрогенеза и надежности нервно-мышечной передачи.Функционирование Na,K-АТФазы принципиально зависит от двигательной активности, причем изоформ-специфическим образом. При кратковременных двигательных нарушениях, в зависимости от локализации, альфа2-изоформа регулируется по-разному: её внесинаптический пул напрямую зависит от двигательной активности, функционирование постсинаптического пула регулируется дополнительными (возможно циркулирующими) факторами. Данные об изоформ-специфичности влияния долговременных двигательных нарушений в отношении Na,K-АТФазы немногочисленны и в основном касаются нарушений, связанных с травмами и возрастом. Перспективными для дальнейшего изучения изоформ-специфичности функционирования и регуляции Na,K-АТФазы в скелетной мышце могут быть экспериментальные модели различных форм хронических нарушений двигательной активности, различающихся молекулярными механизмами, такие, например, как мыши линии Bla/J с дефицитом дисферлина (модель дисферлинопатии) и мыши линии mdx с дефицитом дистрофина (модель миодистрофии Дюшенна).Мыши Bla/J являются одной из моделей дисферлинопатий, развивающихся при дефиците дисферлина, ключевого белка мультимолекулярного комплекса, ответственного за процессы восстановления целостности сарколеммы при сократительной активности. Данных о функционировании Na,K-АТФазы у этих животных в литературе не обнаружено. Установлено (Кравцова В.В. и др., 2018), что в диафрагмальной мышце усиление фрагментации концевых пластинок и снижение площадей отдельных фрагментов выражены у мышей mdx, но не наблюдаются у мышей Bla/J, что свидетельствует о различии этих моделей миодистрофии по данным показателям. В то же время, концевые пластинки мышей обеих линий характеризуются снижением плотности распределения никотиновых холинорецепторов; наблюдается также деполяризация мембраны концевой пластинки, предположительно, вследствие нарушения функционального взаимодействия альфа2-изоформы Na,K-АТФазы с никотиновыми холинорецепторами. Концевые пластинки камбаловидной мышцы мышей Bla/J характеризуются увеличением площади (степень фрагментации не изменяется), а также снижением плотности мембранного распределения никотиновых холинорецепторов. Плотность распределения альфа2-изоформы в мембране также снижена, хотя уровень её мРНК в мышечном гомогенате не изменяется. Предположительно, нарушение мембранной локализации альфа2-изоформы Na,K-АТФазы является результатом адаптационных перестроек в скелетной мышце в условиях хронической двигательной дисфункции.Работа выполнена при поддержке гранта РНФ № 18-15-00043.

AB - Обзор литературных данных и результатов собственных исследований в области молекулярного и функционального разнообразия Na,K-АТФазы. Этот трансмембранный белок поддерживает градиенты концентраций ионов натрия и калия, обеспечивая электрогенез, возбудимость, а также ряд других транспортных механизмов клетки. Основное количество Na,K-АТФазы у позвоночных сосредоточено в скелетных мышцах, которые ко-экспрессируют альфа1- и альфа2- изоформы каталитической и транспортной альфа-субъединицы Na,K-АТФазы. Активность Na,K-АТФазы критически важна для поддержания сократительной функции и работоспособности скелетных мышц. Накопленные факты позволяют предположить, что основную насосную функцию в скелетных мышцах осуществляет альфа1-изоформа Na,K-АТФазы. Изоформа альфа2 выполняет дополнительные функции, которые обусловлены ее специфической мембранной локализацией, функциональными взаимодействиями с белковым и липидным окружением, а также особенностями регуляции различными факторами, включая двигательную активность.В покое за поддержание ионного баланса и электрогенеза клеток в основном отвечает альфа1-изоформа Na,K-АТФазы; альфа2-изоформа малоактивна, однако её роль существенно возрастает при действии специфических активирующих факторов и, прежде всего, при усилении двигательной активности. Основной пул альфа2-изоформы преимущественно локализован в Т-системе мышечных волокон, где эта изоформа, обладающая относительно низкой аффинностью к калию по сравнению с изоформой альфа1, малоактивна при слабой сократительной активности. Однако ее активность быстро повышается при интенсивной мышечной работе, сопровождающейся накоплением калия в узких пространствах Т-системы с ограниченной диффузией, и это принципиально важно для поддержания сократительной способности скелетной мышцы. Особенностью распределения другого пула альфа2-изоформы Na,K-АТФазы является её локализация в области двигательной концевой пластинки. Этот пул альфа2-изоформы за счет функциональных взаимодействий с никотиновыми холинорецепторами и мембранным холестерином участвует в механизме поддержания постсинаптического электрогенеза и надежности нервно-мышечной передачи.Функционирование Na,K-АТФазы принципиально зависит от двигательной активности, причем изоформ-специфическим образом. При кратковременных двигательных нарушениях, в зависимости от локализации, альфа2-изоформа регулируется по-разному: её внесинаптический пул напрямую зависит от двигательной активности, функционирование постсинаптического пула регулируется дополнительными (возможно циркулирующими) факторами. Данные об изоформ-специфичности влияния долговременных двигательных нарушений в отношении Na,K-АТФазы немногочисленны и в основном касаются нарушений, связанных с травмами и возрастом. Перспективными для дальнейшего изучения изоформ-специфичности функционирования и регуляции Na,K-АТФазы в скелетной мышце могут быть экспериментальные модели различных форм хронических нарушений двигательной активности, различающихся молекулярными механизмами, такие, например, как мыши линии Bla/J с дефицитом дисферлина (модель дисферлинопатии) и мыши линии mdx с дефицитом дистрофина (модель миодистрофии Дюшенна).Мыши Bla/J являются одной из моделей дисферлинопатий, развивающихся при дефиците дисферлина, ключевого белка мультимолекулярного комплекса, ответственного за процессы восстановления целостности сарколеммы при сократительной активности. Данных о функционировании Na,K-АТФазы у этих животных в литературе не обнаружено. Установлено (Кравцова В.В. и др., 2018), что в диафрагмальной мышце усиление фрагментации концевых пластинок и снижение площадей отдельных фрагментов выражены у мышей mdx, но не наблюдаются у мышей Bla/J, что свидетельствует о различии этих моделей миодистрофии по данным показателям. В то же время, концевые пластинки мышей обеих линий характеризуются снижением плотности распределения никотиновых холинорецепторов; наблюдается также деполяризация мембраны концевой пластинки, предположительно, вследствие нарушения функционального взаимодействия альфа2-изоформы Na,K-АТФазы с никотиновыми холинорецепторами. Концевые пластинки камбаловидной мышцы мышей Bla/J характеризуются увеличением площади (степень фрагментации не изменяется), а также снижением плотности мембранного распределения никотиновых холинорецепторов. Плотность распределения альфа2-изоформы в мембране также снижена, хотя уровень её мРНК в мышечном гомогенате не изменяется. Предположительно, нарушение мембранной локализации альфа2-изоформы Na,K-АТФазы является результатом адаптационных перестроек в скелетной мышце в условиях хронической двигательной дисфункции.Работа выполнена при поддержке гранта РНФ № 18-15-00043.

M3 - статья в сборнике материалов конференции

BT - Научный форум, посвященный 100-летию со дня рождения академика О.Г. Газенко. XVII Конференция по космической биологии и авиакосмической медицине c международным участием 10–12 декабря 2018 г.

ER -