TY - CONF

T1 - СИНТЕЗ КЛИК-ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ ЕНДИИНОВ

AU - Хмелевская, Екатерина Алексеевна

AU - Данилкина, Наталья Александровна

AU - Балова, Ирина Анатольевна

PY - 2022/9/21

Y1 - 2022/9/21

N2 - Ендииновые антибиотики представляют собой важный класс природных соединений, которые обладают высокой противоопухолевой активностью, благодаря их способности подвергаться циклизации Бергмана1.Целью нашей работы является получение аналогов ендииновых антибиотиков с клик функциональными группами, а именно с терминальной тройной связью для последующего медь катализируемого азид-алкинового циклоприсоединения (CuAAC) и с NCS-группой как универсальной аминореактивной группой для конъюгации.Ранее было показано, что оптимальным методом для получения аналогов ендиинов является циклизация по Николасу через аренсульфонамидную группу2. Мы предположили, что амино-замещенный аренсульфонамидный фрагмент может быть использован одновременно и как сайт для функционализации ендиинов. Для синтеза ключевого промежуточного соединения 3b c п-аминобензолсульфонаминой группой был использован разработанный ранее подход, основанный на реакции Соногаширы для получения ациклических ендиинов2 с последующим восстановление нитрогруппы ендиина 3а.Было установлено, что Сo-комплекс со свободной аминогруппой 4а не вступет в циклизацию по Николасу, поэтому модификацию нужно проводить на более ранних стадиях. Так, NCS-группу оптимально вводить на стадии ациклического аминоендиина 3b с помощью тиофосгена. Важно, что изотиоцианатная группа оказалась устойчива к условиям циклизации по Николасу, что позволило получить кобальтовый комплекс 5c. Терминальную тройную связь необходимо вводить на стадии ациклического кобальтового комплекса 4a, путем ацилирования аминогруппы хлорангидридом гексиновой кислоты. Данная последовательность стадий для введения терминальной тройной связи является наиболее оптимальной, так как позволяет получить соединение с тремя различными тройными связями, лишь одна из которых селективно переведена в Со-комплекс для реакции Николаса. Терминальная тройная связь также оказалась совместимой с условиями реакции Николаса, что позволило синтезировать циклический комплекс 5b. Последняя стадия декомплексации кобальтового комплекса 5b дает N-ендиин 6b, который стабилен при выделении и хранении.Таким образом, мы продемонстрировали возможность введения клик-функциональных групп (терминальной тройной связи и NCS) в ендииновую молекулу. Данные соединения будут использованы для дальнейшей конъюгации с лигандами, обладающими сродством к раковым клеткам.

AB - Ендииновые антибиотики представляют собой важный класс природных соединений, которые обладают высокой противоопухолевой активностью, благодаря их способности подвергаться циклизации Бергмана1.Целью нашей работы является получение аналогов ендииновых антибиотиков с клик функциональными группами, а именно с терминальной тройной связью для последующего медь катализируемого азид-алкинового циклоприсоединения (CuAAC) и с NCS-группой как универсальной аминореактивной группой для конъюгации.Ранее было показано, что оптимальным методом для получения аналогов ендиинов является циклизация по Николасу через аренсульфонамидную группу2. Мы предположили, что амино-замещенный аренсульфонамидный фрагмент может быть использован одновременно и как сайт для функционализации ендиинов. Для синтеза ключевого промежуточного соединения 3b c п-аминобензолсульфонаминой группой был использован разработанный ранее подход, основанный на реакции Соногаширы для получения ациклических ендиинов2 с последующим восстановление нитрогруппы ендиина 3а.Было установлено, что Сo-комплекс со свободной аминогруппой 4а не вступет в циклизацию по Николасу, поэтому модификацию нужно проводить на более ранних стадиях. Так, NCS-группу оптимально вводить на стадии ациклического аминоендиина 3b с помощью тиофосгена. Важно, что изотиоцианатная группа оказалась устойчива к условиям циклизации по Николасу, что позволило получить кобальтовый комплекс 5c. Терминальную тройную связь необходимо вводить на стадии ациклического кобальтового комплекса 4a, путем ацилирования аминогруппы хлорангидридом гексиновой кислоты. Данная последовательность стадий для введения терминальной тройной связи является наиболее оптимальной, так как позволяет получить соединение с тремя различными тройными связями, лишь одна из которых селективно переведена в Со-комплекс для реакции Николаса. Терминальная тройная связь также оказалась совместимой с условиями реакции Николаса, что позволило синтезировать циклический комплекс 5b. Последняя стадия декомплексации кобальтового комплекса 5b дает N-ендиин 6b, который стабилен при выделении и хранении.Таким образом, мы продемонстрировали возможность введения клик-функциональных групп (терминальной тройной связи и NCS) в ендииновую молекулу. Данные соединения будут использованы для дальнейшей конъюгации с лигандами, обладающими сродством к раковым клеткам.

M3 - тезисы

SP - 101

T2 - «Марковниковские чтения: Органическая химия от Марковникова до наших дней»

Y2 - 16 September 2022 through 21 September 2022

ER -