Our studies previously verified the model of DMH-induced carcinogenesis to study the barrier function of the colon, as well as TJ proteins that determine the barrier properties of the colon (Bekusova et al, 2018). Claudin-3 and -4 have been shown to play a significant role in the development of colorectal cancer (CRC) (Bekusova et al, 2021), and some cytokines elevated in CRC have a selective regulatory effect on the proximal and distal parts of the colon (Bekusova et al, 2022).
CRC is characterized by different patient survival, genesis and incidence of tumors depending on their location - in the proximal or distal part of the colon. Proximal tumors form de novo, usually metastasize, are less responsive to treatment, and form predominantly in adults. In adolescents and young adults, distal tumors predominate, which are formed from precancerous formations such as serrated adenomas that precede them, and their treatment is characterized by a more favorable prognosis. Studies by a number of authors indicate that in cancer of various localizations, in particular in CRC and endometrial cancer, claudin-3, -4 and -7 are increased (Li J., 2021). To clarify the role of claudins in the development of cancer of different localizations, it is necessary to conduct a detailed study of these TJ proteins in different parts of the colon. Collaboration with Professor H. Wang, a scientist from Huazhong University of Science and Technology, will allow us to combine data on СRC and endometrial cancer and clarify the role of claudins in the carcinogenesis of different organs. Joint work to study the molecular pathways of action of claudins and data on the effects of claudins on tumor drug resistance will allow us to determine possible strategies for influencing the molecular targets of claudins, which will contribute to the development of methods for treating tumors of different localizations.
To achieve this goal, the following tasks were agreed upon: 1. investigation the localization of claudins in cancer (colon cancer, endometrial cancer) using Western blot and PCR analysis (Russia, China), 2. exploring the the localization and associated intracellular signaling pathways of claudins in drug-resistant cell lines (Russia), 3. exploring the precise molecular mechanism of claudins and drug resistance at the molecular level (China), 4. propose strategies for targeting claudins molecular targets to intervene in drug resistance (Russia, China).
Cooperation with the Medical College of Huazhong University of Science and Technology, due to mutual interest and focus on solving common problems, will contribute to the intensification of scientific work, increasing the international visibility of our university, as well as scientific progress, cultural exchange and mutual learning. The results of the study can be included in the training courses “Biology of Aging”, “Evolutionary Physiology” for 3rd and 4th year undergraduate students at St. Petersburg State University (Associate Professor V.V. Bekusova).
Expected results.
Articles that will be published in international journals with high IF. Suggested article titles: "Involvement of the TJ-proteins in colorectal and gynecological carcinogenesis", "Impact of the TJ-proteins on tumor drug resistance, strategies for targeting molecular targets of claudins". Suggested scientific journals for publication: Cancer Biology and Medicine (SJR, IF 5.5), International Journal of Molecular science (WoS, IF 5.6). Results planned for publication in non-periodic publications Abstracts that will be sent to International and Russian conferences (XXVIII Russian Oncology Congress, 2024, IX All-Russian Conference on Molecular Oncology 2024; International Conference on Medical and Health Science (ICMHS), 2024-2025).
Based on the cooperation results, both sides will apply the NSCF Funding for international cooperation and the International Cooperation Fund of the Ministry of Science and Technology.
Клаудины – высокородственное семейство белков, представленное 27 членами, семь из которых, включая Cld-3, -4, -7, вовлечены в туморогенез.
Многочисленные виды рака эпителиального происхождения, в том числе рак толстой кищки (РТК), демонстрируют измененные паттерны экспрессии клаудинов, которые регулируют пролиферацию/рост раковых клеток, метаболизм и метастазирование. Некоторые клаудины в настоящее время можно использовать в качестве биомаркеров для прогнозирования исхода заболевания пациентов при канцерогенезе различной локализации.
Рак толстой кишки (РТК) характеризуется разной выживаемостью пациентов, генезом и частотой возникновения опухолей в зависимости от места их локализации – в проксимальном или дистальном отделе толстой кишки (ТК). Опухоли проксимального отдела формируются de novo, как правило, метастазируют, хуже поддаются лечению и формируются преимущественно у взрослых людей. У подростков и молодых людей преобладают опухоли дистального отдела, которые формируются из предшествующих им предраковых образований типа зубчатых аденом, а их лечение характеризуется более благоприятным прогнозом.
Исследования ряда авторов свидетельствуют о том, что при раке различной локализации, в частности при РТК и раке эндометрия, повышаются клаудин-3, -4 и -7 (Li J., 2021).
Для выяснения роли этих клаудинов в развитии РТК нами было проведено детальное исследование их локализации в участках проксимального и дистального отделов ТК. Клинический материал получали из отделения онкологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.
Методами Вестерн-блот и ПЦР анализа изучали локализацию этих белков в 4-х экспериментальных группах: 1. РТК проксимальной (правой) локализации, 2. РТК дистальной (левой) локализации, сигмовидная кишка, 3. РТК дистальной (левой) локализации, сигмовидная кишка после лечения (химио- или химиолучевая терапия), 4. Рак прямой кишки. Контролем служили морфологически неизмененные участки ТК по линии резекции (10 см от края опухоли).
В ходе работы нами были выполнены следующие ранее сформулированные задачи:
1. Исследовать локализацию клаудинов при раке толстой кишки методами Вестерн-блот и ПЦР анализа, 2. Изучить локализацию и связанные с ней сигнальные внутриклеточные пути клаудинов в лекарственно-устойчивых клеточных линиях (на основании литературных данных).
Результаты работы будут представлены в 2-х статьях (обзорной и оригинальной по материалам исследования) и опубликованы в течение года после завершения проекта в соответствии с обязательствами, сформулированными условиями гранта.
1. Исследована локализация клаудина-3, -4, -7 при раке толстой кишки у человека методами Вестерн-блот и ПЦР анализа. Материалы готовятся к публикации. Ориентировочное название статьи: «Локализация и роль клаудина-3, -4, -7 в развитии рака толстой кишки». Оригинальная статья. Предполагаемый журнал для публикации: «Frontiers in Bioscience-Landmark» (Scopus, Q2), https://www.imrpress.com/journal/FBL.
2. Изучена локализация и связанные с ней сигнальные внутриклеточные пути клаудинов при канцерогенезе, в частности РТК, и в лекарственно-устойчивых клеточных линиях.
Материалы готовятся к публикации. Ориентировочное название статьи: «Роль клаудинов в развитии рака толстой кишки». Обзор. Предполагаемый журнал для публикации: «Успехи молекулярной онкологии» (Scopus, Q4), https://umo.abvpress.ru/jour?locale=ru_RU.
3. В соответствии с грантовыми обязательствами, в течение года после завершения проекта запланировано объединить данные независимых исследований со стороны СПбГУ и HUST в совместной публикации с ориентировочным названием: «Impact of the TJ-proteins on tumor drug resistance, strategies for targeting molecular targets of claudins. В статье будет реализована заявленная ранее задача: «Предложить стратегии воздействия на молекулярные мишени клаудинов для предотвращения устойчивости опухолей к лекарственным препаратам».
4. В соответствии с грантовыми обязательствами, в течение года после завершения проекта руководители обеих сторон будут подавать заявку на внешнее финансирование с целью продолжения сотрудничества, например, в Фонд международного сотрудничества NSCF Funding и/или другой фонд.
5. Все выделенные СПбГУ финансовые средства (500 000 р.) потрачены на приобретение расходных материалов для выполнения экспериментального исследования.
Концепция: А.Г. Марков, В.В. Бекусова; Методология: А.Г., Марков, В.В. Бекусова, А.А. Федорова; Экспериментальное исследование: В.В. Бекусова (60%), А.А. Федорова (20%), Е.Н. Парийская (20%); изучение литературы и написание обзорной статьи: И.В. Асратенкова, Н.Э. Голованова, Л.Б. Захарова, Е.Н. Парийская, В.В. Бекусова (в равных долях); Написание статьи по материалам экспериментального исследования: В.В. Бекусова (70%), А.А. Федорова (20%), Е.Н. Парийская (10%): рецензирование статьи: А.Г. Марков (70%), В.В. Бекусова (30%); руководство проектом: В.В. Бекусова (50%), А.Г. Марков (50%).
Совместная работа с доктором Хонгбо Вангом, профессором Хуачжунского университета науки и технологии, направлена на обобщение данных молекулярных исследований (валидация действия белков ПК), а также на исследование локализации белков ПК (идентификация белков ПК) при РТК (Россия) и раке эндометрия (Китай). Междисциплинарный – физиологический и медицинский подход позволит изучить проблему устойчивости опухолей к лекарственным препаратам и разработать методы лечения опухолей разной локализации.
Межотраслевой – физиологический и клинико-патологический подход в исследовании роли клаудинов в развитии канцерогенеза позволит выяснить роль клаудинов в канцерогенезе различных органов и определить возможные стратегии воздействия на их молекулярные мишени.
| Краткое название | Clinical significance of Claudins in cancers |
|---|
| Акроним | JSF HUST 2024 |
|---|
| Статус | Завершено |
|---|
| Эффективные даты начала/конца | 19/04/24 → 29/12/24 |
|---|
