TY - JOUR

T1 - IN SILICO ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ГЕОМЕТРИЧЕСКОЙ КОНФИГУРАЦИИ И ЗАРЯДА АНТАГОНИСТОВ ОПИОИДОВ НА СВЯЗЫВАНИЕ С РЕЦЕПТОРАМИ

AU - Смирнов, Андрей Сергеевич

AU - Белинская, Дарья

AU - Криворотов, Денис

AU - Суслонов, Виталий Валерьевич

AU - Гончаров, Н. В.

AU - Кузнецов, В.А.

PY - 2025/8/18

Y1 - 2025/8/18

N2 - Методом молекулярного докинга изучено влияние геометрической конфигурации и заряда молекул агонистов и антагонистов мембранных опиоидных рецепторов (ОR) на связывание с мю-, дельта- и каппа-опиоидными рецепторами. Для процедуры докинга использовали трехмерные структуры фармпрепаратов, полученные методом рентгеноструктурного анализа (РСА) и доступные в Кембриджской базе данных кристаллических структур (CCDC), а также их трехмерные модели, построенные в молекулярном редакторе. Трехмерная кристаллическая структура налмефена, отсутствующая в базе CCDC, впервые была получена в представленном исследовании методом РСА. Рассмотрены протонированные и депротонированные формы лигандов. Результаты исследования на примере морфина, кодеина, налоксона, налтрексона и налмефена показали, что способ получения трехмерных геометрических структур лигандов опиоидных рецепторов практически не влияет на расчетные значения свободной энергии связывания G, что свидетельствует о возможности использования в вычислительных экспериментах моделей лигандов, построенных in silico. Состояние протонирования молекулы лиганда, напротив, оказывает существенное влияние на величину свободной энергии связывания с ОR, что может отражаться на свойствах этой группы лекарств при изменениях значений рН в организме. При рассмотрении особенностей связывания энантиомеров опиоидов в лиганд-связывающий центр мю-опиоидных рецепторов на примере морфина было показано, что (-)-морфин и (+)-морфин разделяют общий сайт для катионной группы, а не для фенольного гидроксила, как предполагалось ранее. В то же время проведенные исследования показали, что молекулярный докинг только частично позволяет описать фармакологическое действие анальгетиков и их антагонистов. Для ряда веществ, таких как кодеин и синтетический (+)-морфин, в эксперименте in silico имела место переоценка эффективности взаимодействия препарата с ОR, что требует продолжения совершенствования соответствующих расчетных методов и моделей.

AB - Методом молекулярного докинга изучено влияние геометрической конфигурации и заряда молекул агонистов и антагонистов мембранных опиоидных рецепторов (ОR) на связывание с мю-, дельта- и каппа-опиоидными рецепторами. Для процедуры докинга использовали трехмерные структуры фармпрепаратов, полученные методом рентгеноструктурного анализа (РСА) и доступные в Кембриджской базе данных кристаллических структур (CCDC), а также их трехмерные модели, построенные в молекулярном редакторе. Трехмерная кристаллическая структура налмефена, отсутствующая в базе CCDC, впервые была получена в представленном исследовании методом РСА. Рассмотрены протонированные и депротонированные формы лигандов. Результаты исследования на примере морфина, кодеина, налоксона, налтрексона и налмефена показали, что способ получения трехмерных геометрических структур лигандов опиоидных рецепторов практически не влияет на расчетные значения свободной энергии связывания G, что свидетельствует о возможности использования в вычислительных экспериментах моделей лигандов, построенных in silico. Состояние протонирования молекулы лиганда, напротив, оказывает существенное влияние на величину свободной энергии связывания с ОR, что может отражаться на свойствах этой группы лекарств при изменениях значений рН в организме. При рассмотрении особенностей связывания энантиомеров опиоидов в лиганд-связывающий центр мю-опиоидных рецепторов на примере морфина было показано, что (-)-морфин и (+)-морфин разделяют общий сайт для катионной группы, а не для фенольного гидроксила, как предполагалось ранее. В то же время проведенные исследования показали, что молекулярный докинг только частично позволяет описать фармакологическое действие анальгетиков и их антагонистов. Для ряда веществ, таких как кодеин и синтетический (+)-морфин, в эксперименте in silico имела место переоценка эффективности взаимодействия препарата с ОR, что требует продолжения совершенствования соответствующих расчетных методов и моделей.

UR - https://link.springer.com/article/10.1134/S1990747825700254

U2 - 10.1134/S1990747825700254

DO - 10.1134/S1990747825700254

M3 - статья

VL - 42

SP - 209

EP - 225

JO - БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ: ЖУРНАЛ МЕМБРАННОЙ И КЛЕТОЧНОЙ БИОЛОГИИ

JF - БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ: ЖУРНАЛ МЕМБРАННОЙ И КЛЕТОЧНОЙ БИОЛОГИИ

SN - 0233-4755

IS - 3

ER -