TY - JOUR

T1 - Сравнительный анализ стероидогенных эффектов тиенопиримидиновых производных с активностью частичных агонистов рецептора лютеинизирующего гормона

AU - Деркач, К. В.

AU - Сорокоумов, Виктор Николаевич

AU - Шпаков, Александр Олегович

PY - 2025/4/20

Y1 - 2025/4/20

N2 - АннотацияОбоснование. Препараты лютеинизирующего гормона и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) широко используются в медицине для коррекции репродуктивных расстройств, но характеризуются множеством побочных эффектов. В связи с этим осуществляется разработка низкомолекулярных аллостерических агонистов рецептора лютеинизирующего гормона, наиболее активными среди которых являются тиено[2,3-d]пиримидиновые производные.Цель — изучить стимулирующие эффекты разработанного нами соединения TP03 на активность мембранной аденилатциклазы in vitro и на тестикулярный и овариальный стероидогенез in vivo в сравнении с таковыми Org43553, являющегося золотым стандартом низкомолекулярных агонистов рецептора лютеинизирующего гормона.Материалы и методы. В условиях in vitro с применением [α-32P]-АТФ оценивали эффекты TP03 и Org43553 (10–8–10–3 М) на базовую и стимулированную ХГЧ (10–9 М) активность аденилатциклазы во фракциях мембран, выделенных из семенников и яичников крыс. В условиях in vivo оценивали эффекты TP03 и Org43553 (в двух дозах — 10 и 20 мг/кг, внутрибрюшинно) на уровень тестостерона в крови самцов крыс и на уровень прогестерона в крови неполовозрелых самок крыс, предварительно стимулированных препаратом Фоллимаг®, а также влияние совместного введения TP03 или Org43553 (10 мг/кг, внутрибрюшинно) с ХГЧ (10 МЕ/крыса, подкожно) на уровень тестостерона у самцов крыс. Уровни тестостерона и прогестерона определяли с помощью иммуноферментного анализа.Результаты. Соединение TP03 было сопоставимым с Org43553 по способности стимулировать аденилатциклазу в тестикулярных и овариальных мембранах крыс. При введении самцам крыс оно дозозависимо стимулировало продукцию тестостерона, а при введении неполовозрелым самкам крыс повышало у них уровень прогестерона, не уступая по этим показателям Org43553. При совместном введении сравнительно низких доз TP03 и ХГЧ самцам крыс отмечали аддитивность их стимулирующих эффектов на уровень тестостерона, причем аддитивность была в большей степени выражена, чем в случае комбинации Org43553 и ХГЧ.Заключение. Разработанное нами соединение TP03 по способности стимулировать тестикулярный и овариальный стероидогенез сопоставимо с соединением Org43553 и, наряду с этим, демонстрирует аддитивность при совместном применении с ХГЧ, что указывает на перспективы его использования для повышения эффективности гонадотропиновой терапии.

AB - АннотацияОбоснование. Препараты лютеинизирующего гормона и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) широко используются в медицине для коррекции репродуктивных расстройств, но характеризуются множеством побочных эффектов. В связи с этим осуществляется разработка низкомолекулярных аллостерических агонистов рецептора лютеинизирующего гормона, наиболее активными среди которых являются тиено[2,3-d]пиримидиновые производные.Цель — изучить стимулирующие эффекты разработанного нами соединения TP03 на активность мембранной аденилатциклазы in vitro и на тестикулярный и овариальный стероидогенез in vivo в сравнении с таковыми Org43553, являющегося золотым стандартом низкомолекулярных агонистов рецептора лютеинизирующего гормона.Материалы и методы. В условиях in vitro с применением [α-32P]-АТФ оценивали эффекты TP03 и Org43553 (10–8–10–3 М) на базовую и стимулированную ХГЧ (10–9 М) активность аденилатциклазы во фракциях мембран, выделенных из семенников и яичников крыс. В условиях in vivo оценивали эффекты TP03 и Org43553 (в двух дозах — 10 и 20 мг/кг, внутрибрюшинно) на уровень тестостерона в крови самцов крыс и на уровень прогестерона в крови неполовозрелых самок крыс, предварительно стимулированных препаратом Фоллимаг®, а также влияние совместного введения TP03 или Org43553 (10 мг/кг, внутрибрюшинно) с ХГЧ (10 МЕ/крыса, подкожно) на уровень тестостерона у самцов крыс. Уровни тестостерона и прогестерона определяли с помощью иммуноферментного анализа.Результаты. Соединение TP03 было сопоставимым с Org43553 по способности стимулировать аденилатциклазу в тестикулярных и овариальных мембранах крыс. При введении самцам крыс оно дозозависимо стимулировало продукцию тестостерона, а при введении неполовозрелым самкам крыс повышало у них уровень прогестерона, не уступая по этим показателям Org43553. При совместном введении сравнительно низких доз TP03 и ХГЧ самцам крыс отмечали аддитивность их стимулирующих эффектов на уровень тестостерона, причем аддитивность была в большей степени выражена, чем в случае комбинации Org43553 и ХГЧ.Заключение. Разработанное нами соединение TP03 по способности стимулировать тестикулярный и овариальный стероидогенез сопоставимо с соединением Org43553 и, наряду с этим, демонстрирует аддитивность при совместном применении с ХГЧ, что указывает на перспективы его использования для повышения эффективности гонадотропиновой терапии.

KW - рецептор лютеинизирующего гормона

KW - аллостерический агонист

KW - тиено[2,3-d]пиримидин

KW - adenylate cyclase

KW - allosteric agonist

KW - luteinizing hormone receptor

KW - testicular steroidogenesis

KW - thieno[2,3-d]pyrimidine

UR - https://www.mendeley.com/catalogue/81822793-7766-3a17-b464-5ee55336dc35/

U2 - 10.17816/rcf635924

DO - 10.17816/rcf635924

M3 - статья

VL - 23

SP - 59

EP - 69

JO - Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy

JF - Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy

SN - 1683-4100

IS - 1

ER -