Description

На данный момент сферами интереса лаборатории являются трансляционная
нейробиология и биологическая психиатрия, среди которых особенно выделяются разработка и изучение новых моделей заболеваний центральной нервной системы, создание новых скрининговых платформ, поиск и определение эффектов существующих фармакологических препаратов, трансляция патологических механизмов между видами.
Особый интерес в работе лаборатории представляет использование Danio rerio, как ключевого модельного организма. Зебраданио (Danio rerio) является перспективным организмом для исследования различных патологий центральной нервной системы, включая комплексные психические расстройства, такие как депрессия и шизофрения.
Высокая физиологическая и генетическая гомология, а также простота устройства нервной системы, обеспечивают высокую эффективность использования данного организма в доклиническом скрининге психоактивных веществ, а также позволяет изучать эволюционно консервативные для позвоночных патогенетические элементы расстройств
центральной нервной системы. Лаборатория является одной из ведущих в мире и России по данному направлению деятельности.
Также, в лаборатории разрабатываются и внедряются в практику новые модели расстройств ЦНС и поведенческие тесты, включая модели депрессии, тест на поведение схожее с «отчаянием», нейродегенеративные модели. Изучается возможность использования индивидуальных характеристик организмов для подбора оптимального метода терапии (персонализированная медицина). В этом году лаборатория занималась
решением таких задач как: исследование функций рецепторов следовых аминов TAAR у Danio rerio, исследование нейропротекторных препаратов на Danio rerio, исследование механизмов нейродегенерации у Danio rerio, разработка новых моделей депрессии на Danio rerio, исследование ноотропных препаратов на Danio rerio.
Таким образом, в рамках исследования по НИР, лаборатория способствуют
созданию новых лекарственных средств для лечения психических и неврологических расстройств, как путем изучения патогенеза заболеваний мозга, так и путем поиска и тестирования новых эффективных соединений.

Key findings for the stage (in detail)

На данный момент сферами интереса лаборатории являются трансляционная
нейробиология и биологическая психиатрия. Основными направлениями научныхисследований в лаборатории в 2021 году были:
• Исследование функций рецепторов следовых аминов TAAR у Danio rerio
По данному пункту были получены следующие результаты:
1. Селективные агонисты TAAR1 RO5166017, RO5203648, RO5073012 оказывают противотревожное действие на поведение Danio rerio в тесте темно-светлого аквариума.
2. Селективные агонисты TAAR1 RO5166017, RO5203648, RO5073012 оказывают антисоциальное действие на поведение Danio rerio в тесте на построение косяка.
3. RO5203648 увеличивает экспрессию противовоспалительного генов htr1a и drd2b в мозге зебраданио, не оказывая влияния на экспрессию генов sert и dat
4. RO5166017 и RO5073012 не оказывают воздействие на экспрессию генов htr1a и drd2b
Таким образом может быть сделан вывод о том, что RO5166017, RO5203648,
RO5073012 могут являться перспективными препаратами для коррекции
нейробиологических нарушений в области тревожного поведения. В тоже время, только RO5203648 оказывает выраженное влияние на экспрессию ключевых генов рецепторов мозга, связанных с тревожным поведением, что говорит о перспективе его дальнейших испытаний.
• Исследование нейропротекторных препаратов на Danio rerio.
По данному пункту были получены следующие результаты:
1. Модель диабетовой нейродегенерации приводит к выраженным нарушениям памяти, тревожного поведения, локомоторной функции и генной экспрессии нейровоспалительных и нейродегенерационных маркеров, что подтверждает ее валидность в качестве модели нейродегенерации
2. ОК8-10 оказывают наиболее выраженный эффект на восстановление
когнитивных способностей зебраданио в модели диабетовой нейродегенерации, увеличивая время, проводимое в светлой части аквариума и/или время латентного периода выхода в темную часть. Кинуреновая кислота, выступающая положительным контролем, оказала схожее воздействие в модели.
3. ОК8-10 также оказывают выраженное противотревожное действие в модели, что выражается в увеличении времени, проводимого рыбой в верхней половине аквариума в тесте незнакомого аквариума. Аналогично, кинуреновая кислота оказала противотревожное воздействие в данном тесте.
4. ОК6 и ОК10 оказались эффективными препаратами для снятия локомоторных нарушений, оказав выраженное стимулирующее воздействие на моторику (как и кинуреновая кислота).
5. При этом ОК8-10, скополамин и кинуреновая кислота оказывают выраженный эффект на экспрессию генов нейровоспаления и нейродегенерации в модели диабетовой нейродегенерации, восстанавливая экспрессию различных генов. Интересно, что скополамин, выступающий негативным контролем в исследовании, обладает схожими эффектами на экспрессию генов зебраданио, что может быть связано с его антидепрессантным эффектом, наблюдающимся в клинических исследованиях. В тоже время, его поведенческие эффекты полностью соответствовали ожидаемым в модели, ухудшая основные исследуемые показатели.
Таким образом, на данный момент, наиболее перспективными веществами для дальнейших исследований в области нейропротекции являются ОК8-10. Они предложены нашей группой в качестве препаратов коррекции нейродегенерации для дальнейших доклинических исследований. Следует также отметить, что данный спектр веществ имеет профиль активности крайне близкий к кинуреновой кислоте и необходимо дальнейшее
сравнительное исследование препаратов для определения потенциала дальнейшего исследования препаратов линейки. На данный момент запланированы дальнейшие исследования данных веществ, в том числе на других моделях и тестах.
• Исследование механизмов нейродегенерации у Danio rerio.
По данному пункту были получены следующие результаты:
1. В модели травматического поражения мозга зебраданио на 14 день после травмы развивается устойчивый тревого- и депрессо-подобный фенотип с выраженной гиполокомоцией.
2. На 14 день после моделирования травматического поражения мозга у зебраданио наблюдается снижение нейрохимических показателей связанных с серотонинергической системой, а также повышение норэпинефрина, но отсутствуют изменения в дофаминергической системе. Такие эффекты могут быть связаны с локализацией поражений (т.е. с предпочтительным поражением конкретных типов нейронов), а также с аффективным патогенезом.
Таким образом, определена общая специфика патогенеза травматического
поражения мозга зебраданио с точки зрения поведения и нейрохимических показателей, что будет способствовать разработке новых лекарственных средств и ускорению процесса определения препаратов нейропротекторного спектра.
• Разработка новых моделей депрессии на Danio rerio.
По данному пункту были получены следующие результаты:
1. Модель повреждения обонятельных луковиц зебраданио приводит к развитию нарушений социального поведения спустя 14 дней после повреждения обонятельных луковиц.
2. Зебраданио не проявляют тревожность спустя 14 дней после повреждения
обонятельных луковиц в тесте темно-светлого аквариума, хотя раннее было показано, наличие тревожного поведения в данной модели в тесте незнакомого аквариума. Это может говорить о меньшей чувствительности теста темно-светлого аквариума.
3. Спустя 14 дней после повреждения обонятельных луковиц у зебраданио
наблюдается нарушения в серотонергической системе, в т.ч. снижение уровня серотонина и 5-HIAA, что подтверждает важность модели для изучения аффективной патологии. В тоже время, не наблюдается нарушений уровня норэпинефрина, дофамина и его метаболитов DOPAC и HVA.
4. Полученные данные свидетельствуют о потенциале использования данной
модели как модели аффективных патологий, схожей с моделью удаления обонятельных луковиц у грызунов.
В тоже время, требуются дальнейшие исследования для установления более четкой поведенческой и фармакологической валидности модели.
• Исследование ноотропных препаратов на Danio rerio.
По данному проекту были получены следующие результаты:
1. MV-005 может оказывать на зебраданио противотревожное воздействие, по результатам тестирования в тесте незнакомого аквариума 700 мг/л вещества в течение 20 минут, что может являться негативным фактором, для дальнейших исследований его в качестве ноотропного средства.
2. MV-006 не оказало воздействия на поведение зебраданио в тестах незнакомого аквариума, темно-светлого аквариума и построения косяка в дозировке 700 мг/л в течение 20 минут, что говорит о высоком потенциале использования вещества в качестве ноотропного средства, при учете положительных результатов тестирования на
когнитивные функции.
Таким образом, по результатам исследования было принято решение не
продолжать изучение MV-005, а сконцентрироваться на других препаратах данной линейки веществ, в т.ч. MV-006
Таким образом все поставленные на данном этапе задачи были выполнены. На сегодня многие вопросы трансляционных биопсихиатрических и нейробиологических исследований остаются неизвестными и проводимые исследования отвечают на эти вопросы согласно высочайшим мировым стандартам. Таким образом, научно-технический уровень выполненной НИР сравним и даже превосходит лучшие достижения в этой области. Дальнейшее развитие этой тематики может привести к разработкам ряда принципиально новых лекарственных средств. Продолжение данной работы будет иметь прямое практическое применение в плане разработки новых фармакологических агентов для терапии заболеваний мозга и других нарушений, и, таким образом, иметь важное
технико-экономическое и социальное значение. В рамках реализации следующего периода НИР планируется публикация 30 статей в журналах индексируемых WoS/Scopus. Следует также отметить, что высокий уровень публикационной активности лаборатории в международных журналах обеспечивает крайне эффективное использование средств государственного задания и конкурентоспособность российской науки в международной
области. Использование Danio rerio, как нового модельного организма, позволяет определить эволюционно-консервативные черты патологии, что будет способствовать эффективной трансляции данных в доклинические и клинические исследования.

Key findings for the stage (summarized)

По результатам выполнения данного этапа были получены следующие результаты (для полного представления результатов см. "основные результаты по этапу (подробно) или скан отчета по ГОСТ):
1. Были исследованы функции рецепторов следовых аминов TAAR у Danio rerio при помощи фармакологических воздействий.
2. Были изучены эффекты нейропротекторных препаратов в модели диабетовой нейродегенерации Danio rerio.
3. Были определены поведенческие и нейрохимические патологические фенотипы возникающие у Danio rerio в нейродегенеративной модели травматического поражения мозга.
4. Была разработана и фенотипирована новая модель аффективной патологии на Danio rerio - модель повреждения обонятельных луковиц.
Short titleGZ-2021
AcronymITBM_2019 - 3
StatusFinished
Effective start/end date1/01/2131/12/21

ID: 73026081