Научная проблема, на решение которой направлен проект.
Проект направлен на комплексное исследование функциональной роли рецепторов следовых аминов (TAARs) на генетически модифицированных линиях мышей (KO TAARs). Используя линии мышей нокаутных по генам TAARs рецепторов, предполагается оценить вклад системы рецепции
следовых аминов в работу важных нейрофизиологических и поведенческих механизмов (негативность рассогласования, сенсорный гейтинг, преимпульсное торможение, стрессорный ответ), играющих важную роль в норме и при развитии различных патологических состояний.
Научная значимость и актуальность решения обозначенной проблемы
В настоящий момент накоплены достаточные свидетельства о роли следовых аминов (СА), как нейромодуляторов в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих (см. обзоры Berry, 2004; Berry et al., 2017; Gainetdinov et al., 2018). СА близки по структуре к классическим биогенным аминам, а изменение их концентрации связано с различными психическими расстройствами, такими как депрессия, мигрень, болезнь Альцгеймера, гиперактивность внимания, болезнь Паркинсона и шизофрения (Boulton, 1980; Branchek and Blackburn, 2003; Pei et al., 2016; Lindemann and Hoener, 2005; Zucchi et al., 2006; Berry, 2007; Sotnikova et al., 2009). Членами семейства рецепторов СА, гены которых широко экспрессируются в центральной нервной системе человека, являются, в том числе, рецепторы TAAR1 и TAAR5 (Gainetdinov et al., 2018). Исследования последних лет подтверждают связь TAARs с шизофренией на генетическом уровне (John et al. 2017), а перспективный препарат для лечения шизофрении, основанный на агонисте TAAR1 в качестве терапевтической мишени, в настоящее время находится на стадии клинических испытаний (Berry et al., 2017). В настоящий момент также установлено, что TAAR1 и TAAR5 рецепторы совместно экспрессируются в ряде областей мозга мыши (Dinter et al.,2015), а введение агониста TAAR5 приводит к повышению уровня дофамина и существенно изменяет нейрофизиологические показатели и двигательную активность у грызунов (Aleksandrov et al., 2018a; Aleksandrov et al.,2018b; Aleksandrov et al., 2019a; Aleksandrov et al., 2019b; Aleksandrov et al., 2019c; Aleksandrov et al., 2019d; Aleksandrov et al., 2020; Efimova et al., 2019). Кроме того, было установлено, что системное введение агонистов TAAR1 и TAAR5 рецепторов оказывает действие противоположной направленности на электрофизиологические (негативность рассогласования, сенсорный гейтинг) и поведенческие (предстимульное торможение стартл-реакции) биомаркеры
шизофрении (Aleksandrov et al., 2018a; Aleksandrov et al., 2018b; Aleksandrov et al., 2019a; Aleksandrov et al., 2019b;Aleksandrov et al., 2019c; Aleksandrov et al., 2019d; Aleksandrov et al., 2020), что позволяет предположить наличие антагонистических отношений между системами ЦНС, в которых задействованы эти два рецептора. Следует, однако, отметить, что селективные лиганды могут иметь ряд других молекулярных мишеней в дополнение к рецепторам следовых аминов, и невозможно полностью исключить потенциальный вклад других механизмов в наблюдаемые
эффекты. В связи с этим использование нокаутных животных позволяет более полно изучить вклад рецепторов СА в нейрофизиологические и поведенческие механизмы, а также пролить свет на возможные патологические последствия дисфункции TAARs рецепторов.
Конкретная задача (задачи) в рамках проблемы, на решение которой направлен проект, ее масштаб и комплексность.
Целью проекта является исследование функциональной роли рецепторов следовых аминов (TAARs). Предполагается изучить нейрофизиологические и поведенческие характеристики генетически модифицированных линий мышей, нокаутных по тем или иным рецепторам TAARs (TAAR1 и TAAR5). Ставится задача изучить такие нейрофизиологические механизмы как сенсорный гейтинг, негативность рассогласования, преимпульсное торможение, оценить последствия стрессорных воздействий.
Научная новизна исследований, обоснование того, что проект направлен на развитие новой для научного коллектива тематики, обоснование достижимости решения поставленной задачи (задач) и возможности получения предполагаемых результатов
Научной новизной проекта является то, что впервые будут изучены важные нейрофизиологические (негативность рассогласования, сенсорный гейтинг) и поведенческие механизмы (предимпульсное торможение), играющие важную роль в норме и при развитии различных патологических состояний, на линиях мышей нокаутных по генам TAARs рецепторов. К изучению представлен комплекс из трех наиболее значимых эндофенотипов шизофрении, которые изменены при основных нарушениях наблюдаемых как на разных стадиях развития заболевания, так и у родственников пациентов (Light, Swerdlow, 2015). Исследование будет проводиться в условиях хронического эксперимента на мышах с имплантированными эпидуральными электродами. Важным компонентом исследования будет оценка влияния нокаутирования TAARs рецепторов на последствия стрессорных воздействий. Таким образом, впервые будет дана оценка эффектов выключения TAARs рецепторов на ряд важных
нейрофизиологических и поведенческих механизмов.
Современное состояние исследований по данной проблеме, основные направления исследований в мировой науке и научные конкуренты.
Cледовые амины (СА) представляют собой биогенные амины, которые присутствуют в низких концентрациях в центральной нервной системе позвоночных животных и рассматриваются как потенциальные нейромодуляторы (Miller, 2011; Khan and Nawaz, 2016). СА близки по структуре к классическим биогенным аминам, а изменение их концентрации и/или нарушение функции их рецепторов (trace amines associated receptors (TAARs)) могут быть связаны с такими психическими расстройствами, как депрессия, мигрень, болезнь Альцгеймера, гиперактивность внимания,
болезнь Паркинсона и шизофрения (Boulton, 1980; Branchek and Blackburn, 2003; Pei et al., 2016; Lindemann and Hoener, 2005; Zucchi et al., 2006; Berry, 2007; Sotnikova et al., 2009). Установлено, что у людей ряд генов рецепторов следовых аминов сгруппирован в регионе, связанном с шизофренией и биполярным аффективным расстройством (Zucchi et al., 2006), а у пациентов, страдающих шизофренией, наблюдаются аномальные уровни следовых аминов (Borowsky et al., 2001). Рецепторы СА относятся к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком, и подразделяются на три подгруппы: TAAR 1–4, TAAR 5 и TAAR 6–9 (Lindemann et al., 2005). В организме позвоночных животных гены рецепторов СА широко экспрессируются во многих тканях. Членами семейства рецепторов СА, гены которых экспрессируются центральной нервной системе человека, являются рецепторы TAAR1, TAAR5, TAAR6 и TAAR8 (Gainetdinov et al., 2018).
Наиболее изученным членом семейства рецепторов СА является рецептор следовых аминов 1 типа (Bradaia et al., 2009;Lindemann et al., 2008; Revel et al., 2011; Leo et al., 2014). TAAR1 экспрессируется в основном в областях лимбической и моноаминергических систем, включая вентральную область покрышки и черной субстанции (области мозга, в которых широко представлены дофаминергические нейроны), а также в дорзальном ядре шва, где высока плотность серотонинергических нейронов (Lindemann et al., 2008; Panas et al., 2010, Апрятин и др., 2020). На основании этих данных был сделан вывод, что СА, эндогенные агонисты TAAR1, действуют в качестве нейромодуляторов для дофаминергических, серотонинергических и глутаматергических систем (Berry, 2004). Эксперименты in vitro с агонистами и антагонистами TAAR1 показали, что TAAR1 снижает частоту генерации потенциалов действия дофамин и серотонинэргических нейронов в лимбической и моноаминергической системах, в таких регионах как вентральная область покрышки и ядра шва (Revel et al., 2011; Bradia et al., 2009; Espinoza et al., 2011,Grinchii et al., 2019). Известно также, что введение агонистов TAAR1 in vivo снижает частоту генерации потенциалов действия в дофаминэргических нейронах и подавляет поведенческие и электрофизиологические эффекты, оказываемые психостимуляторами (Revel et al., 2011; Revel et al., 2013). Установлено, что мыши, нокаутные по гену TAAR1, демонстрируют особенности физиологии и поведения, схожие с проявлениями шизофрении. Это проявляется в повышенной гиперактивности, вызванной амфетамином, и повышенном выделении дофамина, норэпинефрина и серотонина в стриатуме (Lindemann et al., 2008; Wolinsky et al., 2007); повышенной чувствительности D2 рецептора дофамина в стриатуме (Corripio et al. 2006; Corripio et al. 2011; Hirvonen et al. 2005); сниженной функции NMDA-рецепторов в префронтальной коре (Espinoza et al., 2015) и дефиците реакции в тесте предстимульного торможения стартл-реакции (Wolinsky et al., 2007; Полякова и др., 2018). Исследования последних лет подтверждают связь TAAR1 с шизофренией на генетическом уровне, а именно, указывают на изменение в гене TAAR1 (Taar1 6q23.2) у некоторых пациентов с шизофренией (John et al. 2017). Экзомное секвенирование выявило редкие варианты генов, кодирующих TAAR1, у когорты пациентов с психическими и метаболическими нарушениями, а исследования in vitro подтвердили, что выявленные мутации могут приводить к нарушению функции рецептора. Полученные результаты позволяют предположить, что носители этих нефункциональных вариантов генов могут подвергаться более высокому риску метаболических и психических нарушений, а агонисты TAAR1 переставляют перспективное направление для лечения таких пациентов (Rutigliano,Zucchi, 2020). В настоящее время описано несколько специфичных агонистов TAAR1, которые, как было установлено, имеют значительное сходство со многими психотропными препаратами (Simmler et al., 2016), а перспективный препарат для лечения шизофрении, основанный на агонисте TAAR1 в качестве терапевтической мишени, находится на стадии клинических испытаний (Berry et al., 2017). Таким образом, полученные данные позволяют предположить, что агонист TAAR1 является важным отрицательным моноаминергическим и положительным глутаматергическим модулятором нейротрансмиттерных систем, что делает его потенциальной полезной мишенью для фармакотерапии психоневрологических расстройств, включая шизофрению. В настоящее время также известно, что TAARs играют немаловажную роль в регуляции стресса. Исследование различных вариантов генов, кодирующих TAAR6, выявило возможную роль рецепторов этого типа в антидепрессантном ответе и развитии суицидального поведения у пациентов с депрессивным расстройством (Pae et al., 2010). Кроме того, исследование мышей, нокаутных по гену TAAR6, выявило снижение уровня тревожности, что выражалось в изменении поведения в тесте "Приподнятый крестообразный лабиринт" и "Открытое поле с новым объектом" (Kuvarzin et al., 2019). Похожее снижение уровня тревожности в поведенческих тестах было обнаружено и в недавнем исследовании на мышах, нокаутных по гену TAAR5 (Espinoza et al., 2020). На животных моделях также была отмечена как антидепрессантоподобная, так и снижающая стресс активность агонистов TAAR1. Было установлено, что в тесте принудительного плавания частичные агонисты TAAR1 дозозависимо снижают время неподвижности животного и улучшают состояние животного в модели гипертермии, вызванной стрессом (Revel et al., 2011, Revel et al., 2012, Revel et al., 2013). В настоящий момент выявлено, что рецепторы СА 1 и 5 типов совместно экспрессируются в миндалине, дугообразном ядре и вентромедиальном гипоталамусе мыши (Dinter et al., 2015). Обнаружена локализация TAAR5 в ряде областей ЦНС, таких как орбитофронтальная кора, миндалина, гиппокамп, пириформная и энторинальная кора, прилежащее ядро, таламус и гипоталамус (Espinoza et al., 2020). Также было обнаружено, что TAAR5 является мишенью для 3-йодтиронамина (Dinter et al., 2015), нейромодулятора, который влияет на адренергические и гистаминергические нейроны и приводит к улучшению обучения и памяти (Zucchi et al., 2014). Кроме того, недавние исследования обнаружили повышение уровня дофамина и его метаболитов, а также изменение в электрофизиологических показателях мозговой деятельности и двигательной активности у мышей после введения агониста TAAR5 (Efimova et al., 2019). Ряд данных, полученных в нашей лаборатории, демонстрирует противоположное влияние агонистов TAAR1 и TAAR5 на электрофизиологические показатели у грызунов (Aleksandrov et al., 2018a; Aleksandrov et al., 2018b;Aleksandrov et al., 2019a; Aleksandrov et al., 2019b; Aleksandrov et al., 2019c; Aleksandrov et al., 2019d; Aleksandrov et al.,2020). Взятые вместе, вышеупомянутые результаты позволяют предположить влияние TAAR5 на дофаминергическую систему и возможные антагонистические отношения с TAAR1. Таким образом, широкое распространение TAAR рецепторов у всех типов позвоночных предполагает их важную биологическою роль, однако полностью специфические функции рецепторов СА еще не определены. Точно не установлены и механизмы действия эндогенных агонистов, ответственных за физиологическую активацию этих рецепторов (Rutigliano et al. 2018), а также вклад рецепторов СА в механизмы формирования психических заболеваний. Активные поиски валидного и высокоспецифичного диагностического инструмента, а также объективного критерия оценки эффективности психофармакотерапевтических вмешательств позволило рассматривать в качестве нейрофизиологических эндофенотипов шизофрении как электрофизиологические (сенсорный гейтинг Р50 (СГ),негативность рассогласования (НР), вызванный потенциал Р300), так и поведенческие показатели (антисаккады,следящие движения глаз, амплитуда преимпульсного торможения) (Turetsky et al., 2007; Greenwood et al., 2007;Swerdlow et al, 1994; Clementz et al., 1998; Greenwood et al., 2019). Основной смысл концепции эндофенотипов состоит в том, чтобы выявить определенные, генетически детерминированные черты, являющиеся частью сложного заболевания, но обладающие большей специфичностью, чем клинические симптомы. Для выявления потенциальных эндофенотипов разработан набор критериев (Holzman, 1992, 1996; Gottesman, Gould, 2003; Braff, Light, 2005; Bearden, Freimer, 2006; Turetsky et al., 2007), согласно которому признак, сопутствующий заболеванию может быть признан биологическим маркером. На основании этих критериев перспективным для изучения представляется комплекс из трех наиболее эффективных биомаркеров: сенсорный гейтинг Р50 (СГ), негативность рассогласования (НР) и преимпульсное торможения (Light,Swerdlow, 2015), которые изменены при основных нарушениях наблюдаемых как на разных стадиях развития шизофрении, так и у родственников пациентов.Одним из самых распространённых маркеров шизофрении является негативность рассогласования (НР). Под НР понимают компонент слухового вызванного потенциала (ВП), который представляет собой автоматический, практически независимый от внимания, ответ мозга на различные изменения в звуковой стимуляции (Näätänen et al.,1978; 2005). У пациентов с шизофренией уменьшенная амплитуда НР является стабильным показателем нарушения
слухового восприятия и аномалий внимания (Javitt et al., 1993, Michie, 2001; Light, Braff, 2005), а постепенное уменьшение амплитуды НР отражает когнитивные и функциональные нарушения, зависящие от продолжительности заболевания (Näätänen, Kähkönen, 2009). Не менее важным электрофизиологическим эндофенотипом шизофрении является сенсорный гейтинг (Javitt et al.,2014; Cullum et al.,1993; Erwin et al., 1998; Smith et al., 2010). Сенсорный гейтинг (от англ. gate - ворота) представляет собой механизм дозирования и фильтрации поступающей информации, при помощи которого происходит регуляция величины ответов на сенсорные стимулы, поступающие из окружающей среды. Обычно, СГ изучают с помощью вызванных потенциалов (ВП) мозга в парадигме парного предъявления стимулов, когда при ответе на второй стимул в паре происходит ослабление реакции, выражающееся в значительном уменьшении амплитуды среднелатентного компонента ВП (Weisser et al., 2001). Ухудшение подавления компонента Р50 в ответ на второй стимул наблюдается как у больных шизофренией на всех стадиях развития заболевания, так и у близких родственников пациентов (Cadenhead et al., 2000; Ghisolfi et al., 2002; Thoma et al., 2003).НР-подобные ответы и СГ обнаруживаются также и у животных. Таким образом, НР и СГ могут использоваться в качестве биомаркеров на животных моделях как для оценки эффектов нейрофармакологических агентов, так и последствий генетических модификаций (нокаутирование тех или иных рецепторов) (Siegel et al., 2013; Harms et al.,2016).Среди поведенческих биомаркеров шизофрении наибольший интерес представляет исследование механизмов преимпульсного торможения. Преимпульсное торможение (PPI) - это подавление рефлекторной реакции испуга (стартл реакция) на стимул, возникающий, когда ему предшествует значительно более слабый предупредительный стимул.Величина стартл реакции может модулироваться различными психологическими переменными, такими как страх,тревожность, обучение, память и внимание, она становится ценным поведенческим инструментом для оценки нейробиологических механизмов психологических функций (Zhang, Li, 2016). Хотя изучаемый стартл рефлекс PPI является относительно простой формой поведения, механизм, лежащий в его основе, контролируется многими генами, а дефицит PPI наблюдается при ряде нейрофизиологических нарушений, в том числе при шизофрении. Пациенты с шизофренией, расстройствами шизофренического спектра и их ближайшие родственники обнаруживают дефицит реализации преимпульсного торможения (Braff et al., 2005; Cadenhead et al., 2005; Quednow et al., 2008; Kohl et al., 2013; Yang et al., 2017; Berry et al., 2017). Экспериментальные наблюдения в этой области согласуются с клинической
характеристикой пациентов. Генетический анализ больших групп пациентов в настоящее позволил выявить множество генов – кандидатов, которые способствуют риску развития шизофрении (Mowry, Gratten, 2013), и как следствие, активно развиваются методы для исследования вклада роли этих генов в патогенез данного заболевания. В частности,модели на животных разных линий и нокаутных животных рассматриваются как высоко перспективный метод для выявления роли генетических и средовых факторов, приводящих к неврологическим нарушениям, а также поиска
потенциальных методов лечения (Bergeron et al., 2015; Sittig et al., 2016). Например, сравнительный анализ нескольких линий мышей показал, что ген Pdxdc1, участвующий в регуляции метаболизма мононоаминов, оказывает существенное влияние на выраженность PPI (Feldcamp et al., 2017). Исследования, проводимые в нашей лаборатории демонстрируют противоположное действие агониста TAAR1 RO5263397 и агониста TAAR5 alpha-NETA на электрофизиологические и поведенческие биомаркеры шизофрении. Нами было обнаружено значительное повышение индекса СГ (Aleksandrov et al., 2019с), увеличение НР-подобного ответа (Aleksandrov et al., 2019b), а также усиление выраженности предимпульсного торможения после введения агониста TAAR1 у мышей. Введение агониста TAAR5 оказывает противоположный эффект, а именно значительно снижет индекс СГ у крыс (Aleksandrov et al., 2018a), а также приводит к уменьшению амплитуды и увеличению латентности вызванных потенциалов (ВП) и ухудшению выраженности предимпульсного торможения у мышей (Aleksandrov et al., 2019d). В парадигме исследования негативности рассогласования (НР) было обнаружено, что агонист TAAR5 уменьшает НР-подобный ответ, что происходит в результате увеличения амплитуды компонента N40 ВП, регистрируемых в ответ на стандартные стимулы, без соответствующих изменений в амплитуде ВП в ответ на девиантные стимулы (Aleksandrov et al., 2020). Следует отметить, что введение агониста TAAR5 также увеличивает амплитуду позднего положительного компонента ВП как у мышей (Aleksandrov et al., 2020), так и у крыс (Aleksandrov et al., 2018b). Можно предположить, что изменение индекса СГ и НР-подобного ответа под действием агонистов TAAR1 и TAAR5 обусловлено нейромодулирующим воздействием на системы классических моноаминов. Увеличение индекса СГ и НР-подобного ответа у мышей после инъекции агониста TAAR1 дают основание предполагать, что активация TAAR1 может помочь откорректировать нейрофизиологические нарушения, сопровождающие различные патологические состояния, в том числе шизофрению. Таким образом, в настоящее время исследование роли рецепторов следовых аминов в патофизиологии психических нарушений, является одним из важных направлений исследований.
Предлагаемые методы и подходы, общий план работы на весь срок выполнения проекта и ожидаемые результаты.
Предлагается изучить электрофизиологические показатели ЦНС в норме и после действия стрессора с помощью регистрации вызванных потенциалов мозга - сенсорный гейтинг (сенсорное дозирование) и электрофизиологические корреляты механизмов непроизвольного внимания – генерацию негативности рассогласования (mismatch negativity, MMN). Планируется исследовать сенсорный гейтинг и негативность рассогласования у мышей дикого типа и нокаутов по TAARs (TAAR1 и TAAR5) с имплантированными эпидуральными электродами. В качестве поведенческого маркера для выяснения механизмов функционирования нейронных сетей в норме и после действия острого стресса у мышей дикого типа и нокаутов по TAARs будет использовано преимпульсное торможение (prepulse inhibition, PPI). Планируется исследовать особенности выраженности преимпульсного торможения (PPI) на мышах нокаутах по TAARs (по результатам селекции в Институте трансляционной биомедицины СПбГУ) в сравнении с животными дикого типа после действия острого стресса. Планируется исследовать влияние действия неконтролируемого стресса у мышей нокаутов по TAARs (по результатам селекции в Институте трансляционной биомедицины СПбГУ) на поведенческий компонент стрессорного ответа; на выраженность преимпульсного торможения; сенсорного гейтинга и негативности рассогласования. В качестве стрессора планируется использовать одну из распространенных моделей создания острого неконтролируемого стресса иммобилизации (restraint stress) (Gong et al., 2015). Для оценки поведенческого компонента стрессорного ответа будут использоваться общепринятые тесты для оценки уровня тревожности и депрессивноподобного состояния. Будут изучены особенности негативности рассогласования (MMN), при регистрации вызванных потенциалов мозга у
мышей нокаутов по сравнению с диким типом и в условиях хронического эксперимента. Будет изучен сенсорный гейтинг на примере компонента N40 слуховых вызванных потенциалов, при регистрации вызванных потенциалов мозга мышей в условиях хронического эксперимента у мышей дикого типа и нокаутов по TAARs. Будут получены данные по выраженности преимпульсного торможения у мышей нокаутов по TAARs в сравнении с животными дикого типа. Будут получены данные по возможным краткосрочным и долговременным эффектам неконтролируемого стресса у мышей нокаутов на поведение (двигательную активность, тревожность, исследовательское поведение, депрессивноподобное поведение). Будут получены результаты, характеризующие вклад рецепторов следовых аминов в организацию важных нейрофизиологических (негативность рассогласования и сенсорный гейтинг) и поведенческих (преимпульсное торможение) механизмов, а также их возможная роль в регуляции реакции на стрессорные воздействия. Данные, полученные в результате исследования позволят оценить роль рецепторов следовых аминов в организации работы мозга, важных нейрофизиологических и поведенческих механизмов и оценить их возможную связь с возникновением ряда патологических расстройств.
Общий план работ:
Первый год проекта 2022.
Исследовать амплитудно-временные характеристики негативности рассогласования и сенсорного гейтинга при регистрации вызванных потенциалов мозга мышей нокаутных по генам рецепторов следовых аминов типа (TAAR1 и TAAR5) (прежде всего TAAR1) (созданы в результате селекции в Институте трансляционной биомедицины Санкт-Петербургского государственного университета) в сравнении с мышами дикого типа в условиях хронического эксперимента. Изучить характеристики преимпульсного торможения мышей нокаутных по генам рецепторов следовых аминов и дикого типа.
Второй год проекта 2023.
Оценить эффекты стрессорных воздействий на изучаемые нейрофизиологические механизмы и поведенческие характеристики. Исследовать изменения амплитудно-временных характеристик негативности рассогласования и сенсорного гейтинга при регистрации вызванных потенциалов мозга мышей нокаутных по генам рецепторов следовых аминов под влиянием стрессорных воздействий. Изучить особенности поведенческого компонента стрессорного ответа с
помощью общепринятых тестов для оценки уровня тревожности и депрессивноподобного состояния.
Имеющийся у научного коллектива научный задел по проекту, наличие опыта совместной реализации проектов.
У коллектива имеется значительный опыт исследования механизмов сенсорного гейтинга и негативности рассогласования. При исследовании негативности рассогласования (НР) в слуховых вызванных потенциалах мозга человека ранее были обнаружены такие явления как существование минимальной длительности слухового стимула, при которой возможна генерация НР, причем было показано, что возможно распознавание коротких девиантных стимулов без генерации НР. Изучение негативности рассогласования с успехом было применено при изучении восприятия речи,было обнаружено влияние частотности слов на параметры НР. При изучении влияния когнитивных процессов на развитие утомления впервые было обнаружено угнетение НР при развитии центрального утомления. Была исследована возможная взаимосвязь сенсорного гейтинга с НР и скоростью реакции. Впервые было обнаружено, что процессы
предшествующие вниманию, такие как НР и сенсорный гейтинг Р50 (СГ), положительно коррелируют друг с другом и со временем реакции. В ходе проведения исследований роли рецепторов следовых аминов в генерации электрофизиологических маркеров шизофрении (негативности рассогласования и сенсорного гейтинга) у грызунов (крыс и мышей) было впервые продемонстрировано влияние агонистов TAAR1 и TAAR5 на амплитудно-частотные характеристики вызванных потенциалов мозга грызунов, а также установлено противоположно направленное действие указанных агонистов. Нами было обнаружено значительное повышение индекса СГ, увеличение НР-подобного ответа после введения агониста TAAR1 у мышей. Введение агониста TAAR5 оказывает противоположный эффект, а именно значительно снижет индекс СГ у крыс, а также приводит к уменьшению амплитуды и увеличению латентности вызванных потенциалов у мышей. В парадигме исследования НР было обнаружено, что агонист TAAR5 уменьшает НР-подобный ответ, что происходит в результате увеличения амплитуды компонента N40 ВП, регистрируемых в ответ на стандартные стимулы, без соответствующих изменений в амплитуде ВП в ответ на девиантные стимулы. Следует отметить, что введение агониста TAAR5 также увеличивает амплитуду позднего положительного компонента вызванных потенциалов как у мышей, так и у крыс. На базе, созданной в лаборатории установки для регистрации преимпульсного торможения и программы регистрации и обработки данных при регистрации реакции вздрагивания и PPI, была отработана методика в условиях контрольных экспериментов. В ходе изучения роли агонистов TAARs было показано разнонаправленные изменения выраженности PPI и амплитуды стартл реакции при введении агонистов TAAR1 и TAAR5. Также у коллектива имеется значительный опыт исследования последствий действия острого и хронического неконтролируемого стресса на поведение лабораторных животных.
Публикации коллектива.
1. Aleksandrov, A.A., Knyazeva, V.M., Volnova, A.B., Dmitrieva, E.S., Polyakova, N.V. Putative TAAR5 agonist alpha-NETA affects event-related potentials in oddball paradigm in awake mice. 2020. Brain Research Bulletin. 158, с. 116-121. IF 3,370.https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2020.03.005
2. Виноградова Е.П., Полякова Н.В., Станкевич Л.Н., Александров А.А. Влияние агониста TAAR5 α-NETA на поведение мышей линии C57BL/6. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2020. Т. 70. № 1. С. 62-70
3. Aleksandrov A.A., Polyakova N.V., Vinogradova E.P., Knyazeva V.M., Gainetdinov R.R. The TAAR5 agonist α-NETA causes dyskinesia in mice. Neuroscience Letters. 2019. Т. 704. С. 208-211. IF 2,274. DOI: 10.1016/j.neulet.2019.04.028
4. Aleksandrov A.A., Dmitrieva E.S., Knyazeva V.M., Polyakova N.V., Volnova A.B., Ptukha M.A., Gainetdinov R.R. Effect of alpha-NETA on auditory event related potentials in sensory gating study paradigm in mice. Neuroscience Letters. 2019. Т. 712. С.134470. IF 2,274. DOI: 10.1016/j.neulet.2019.134470
5. Aleksandrov, A.A., Dmitrieva E.S., Knyazeva V.M., Polyakova N.V., Volnova A.B., Gainetdinov, R.R.. Effect of trace amineassociated receptor 1 agonist RO5263397 on sensory gating in mice. NeuroReport, 2019, 30(15), с. 1004-1007. IF 1,394. DOI:10.1097/WNR.0000000000001313
6. Aleksandrov A.A., Knyazeva V.M., Dmitrieva E.S., Polyakova N.V., Volnova A.B., Gainetdinov R.R. Trace amine-associated receptor 1 agonist modulates mismatch negativity-like responses in mice Frontiers in Pharmacology. 2019. Т. 10. № MAY. С.470. IF 4,225. DOI: 10.3389/fphar.2019.00470
7. Aleksandrov, A.A., Dmitrieva, E.S., Knyazeva V.M., Volnova, A.B., Gerasimov, A.S., Gainetdinov, R.R. TAAR5 receptor agonist affects sensory gating in rats. Neuroscience Letters, 2018, 666, с. 144-147. IF 2,274. DOI: 10.1016/j.neulet.2017.12.053
8. Aleksandrov, A.A., Knyazeva, V.M., Dmitrieva E.S., Volnova A.B., Korenkova O., Gerasimov, A., Gainetdinov, R.R., Espinoza S.Identification of TAAR5 Agonist Activity of Alpha-NETA and Its Effect on Mismatch Negativity Amplitude in Awake Rats.Neurotoxicity Research, 2018, 34(3), с. 442-451. IF 2,992. DOI:10.1016/j.neulet.2017.12.053
9. Aleksandrov A.A., Dmitrieva E.S., Stankevich L.N., Knyazeva V.M., Shestakova A.N. The development of muscle fatigue suppresses auditory sensory gating (P50) during sustained contraction. Frontiers in Systems Neuroscience. 2016. Т. 10. №MAY. С. 44. Q1. IF 3,293. DOI: 10.3389/fnsys.2016.00044.
10. Aleksandrov A.A., Knyazeva V.M., Stankevich L.N., Dmitrieva E.S., Shestakova A.N. Mismatch negativity affects muscle fatigue during repeated contraction trials of different durations. Frontiers in Physiology. 2016. Т. 7. № FEB. С. 13. IF 3,367.DOI: 10.3389/fphys.2016.00013.
11. Vinogradova E. P., Zhukov D. A The Effects of Intranasal Administration of Oxytocin on the Behavior of Rats with Different Behavioral Strategies Subjected to Chronic Mild Stress/ Neuroscience and Behavioral Physiology, 2018, Vol. 48, No. 3 pp 333-337 DOI 10.1007/s11055-018-0566-8.
12. Vinogradova E. P., Kargin A. V., Ogienko N. A., Zhukov D. A. Effects of Oxytocin and Thyroliberin on Anxiety in Male White Mice in Social Stress. Neuroscience and Behavioral Physiology, 2018,Vol. 48, No. 8, pp. 1019-1023.
Реализованные НИР по теме НИОКТР
Грант Российского фонда фундаментальных исследований №17-04-00082. «Влияние агонистов TAARs рецепторов на электрофизиологические и поведенческие маркеры шизофрении» (2017-2019)
Доклады по тематике исследования:
1. Aleksandrov A.A., Knyazeva V.M., Dmitrieva Е.S., Stankevich L.N. Effects of trace amine-associated receptors (TAARs) agonists on the mismatch negativity (MMN) and sensory gating, IEEE International Conference «Video and Audio Signal Processing in the Context of Neurotechnologies», 27 – 31 мая 2019 г., Санкт-Петербург, международная, коллективная монография, http://spcn.co, с. 61-63, устный доклад
2. Е. П. Виноградова, Н. В. Полякова, Л. Н. Станкевич, В. А. Князева, Е. С. Дмитриева, А. А. Александров. Влияние агониста TAAR5 α-NETA на поведение мышей линии C57BL/6. «Интегративная физиология», Всероссийская конференция с международным участием, посвященная 170-летию со дня рождения И.П. Павлова Санкт-Петербург (24–26 сентября 2019) с. 62–63. (приглашенный устный доклад).
3. Е. С. Дмитриева, В.М. Князева, Н. В. Полякова, А. Б. Вольнова, Л. Н. Станкевич, А. А. Александров. Изменение показателей электрофизиологических маркёров шизофрении под действием агониста рецептора TAAR5. XV Международный Междисциплинарный Конгресс «Нейронаука для медицины и психологии», Судак, Крым, Россия, 30 мая -10 июня 2019 года с. 166. DOI: 10.29003/m381.sudak.ns2019-15/166 (приглашенный устный доклад).