Исследование генетической предрасположенности к широко распространенным многофакторным заболеваниям является чрезвычайно актуальной задачей медицинской генетики человека, решение которой направлено на познание структурно-функциональной организации генома, ее связи с патогенезом соответствующих заболеваний, что, в целом, является основой для разработки эффективных методов их ДНК-диагностики, способов прогнозирования, профилактики и лечения. Наследственную предрасположенность к многофакторным заболеваниям обусловливает целый комплекс генетических факторов, которыми могут являться как более функционально значимые изменения структуры генов – мутации, так и полиморфные варианты генов, встречающиеся с более высокой частотой в популяциях. За отчетный период проведены исследования молекулярно-генетических причин развития следующих многофакторных заболеваний: рака молочной железы, рака почки, мелкоклеточного рака легкого, бронхиальной астмы.  В результате этих исследований получены результаты, представленные ниже.С целью поиска генетических маркеров риска развития рака молочной железы у 68521 женщин с РМЖ и 54865 индивидов контрольной группы с использованием технологии OncoArray – чипа, включающего ~ 500000 SNPs, было проведено генотипирование по четырем миссенс - мутациям в гене HOXB13: p.G84E, p.P190L, p.R217C и p.R268Q. В результате данного исследования все мутации были выявлены у женщин европейского происхождения, но не у азиатов. Мутации p.P190L и p.R217C выявлены также у женщин африканского происхождения. Варианты p.P190L и p.R268Q являются слишком редкими, поэтому невозможно получить достоверные оценки риска развития рака груди. Анализ частоты мутаций p.G84E и p.R217C в гене HOXB13 показал, что они не ассоциированы с риском развития рака молочной железы. Также не выявлено ассоциации с разными подтипами РМЖ.С использованием современной технологии массового параллельного секвенирования у женщин с РМЖ / РЯ был проведен поиск патогенных вариантов генов, ответственных за развитие этих заболеваний. Инсерция c.180dupT в гене PLEKHG7 (Plecstrin homology domain-containing protein, family G, member 7) в гетерозиготном состоянии определена у 35 летней пациентки с протоковой карциномой молочной железы (семейная форма). Скрининг варианта PLEKHG7*c.180dupT у 800 пациенток с РМЖ не выявил дополнительных носителей этого мутантного варианта.Для поиска маркеров эффективности терапии больных раком почки ингибиторами контрольных точек иммунитета (ИКТИ) сформирована коллекция образцов венозной крови и выделена ДНК 40 пациентов с метастатическим раком почки, получающих терапию ИКТИ, а также 100 индивидов контрольной группы, первостепенные родственники которых не имели онкологических заболеваний. Предполагается проведение дальнейших исследований с использованием данной коллеции биологического материала.С целью изучения генетических основ мелкоклеточного рака легкого у 70 больных МРЛ методом MLPA проведен поиск делеций и дупликаций в хромосомной области 17p13, содержащей ген TP53. Установлено, что более трети из исследованных образцов опухолевой ткани больных мелкоклеточным раком легкого имели структурные изменения в кодирующих областях гена TP53. Наиболее частыми событиями являлись дупликации 1-го экзона, выявленные у 23% больных, и делеции с 4-го по 6-й и 11-го экзонов гена TP53, выявленные у 17% пациентов.При изучении фармакогенетических аспектов аллергических заболеваний, в рамках данной работы проведено исследование полиморфных вариантов генов, участвующих в метаболизме гистамина (HRH1, HRH2, HRH3, HRH4) и b2-агонистов (ARG1, ARG2), у больных бронхиальной астмой и в контрольной группе индивидов, проживающих в Республике Башкортостан. Результаты проведенного исследования раскрывают определенные аспекты молекулярного патогенеза БА и свидетельствуют о вовлеченности полиморфных вариантов генов ARG1, ARG2, HRH1, HRH3, HRH4 в развитии бронхиальной астмы. Установлена модель ген-генных взаимодействий (HRH1-HRH3-HRH4), ассоциированная с развитием данного заболевания.С целью изучения генетических и эпигенетических механизмов развития онкологических и аллергических заболеваний был проведен анализ литературных данных и выбраны полиморфные варианты в генах предшественников микроРНК, генах биосинтеза и процессинга микроРНК и сайтах связывания микроРНК с мишенью с использованием баз данных Национального центра биотехнологических информаций (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/), Ensembl Genome Browser (www.ensembl.org), полиморфизма сайта связывания микроРНК (http://compbio.uthsc.edu/miRSNP/miRSNP_detail_all.php) и сформирована панель для проведения генотипирования с использованием технологии микрочипов QuantStudio™12K Flex Real-Time PCR System . Предполагается использование данной панели в последующих этапах исследования в рамках настоящего проекта. Наследственные моногенные (олигогенные) заболевания, в частности, наследственные спастические параплегии, являются тяжелыми инвалидизирующими заболеваниями, для которых в настоящее время не существует эффективного лечения. Для многих подобных заболеваний, в том числе, для НСП, характерны клиническая и генетическая гетерогенность, существуют популяционные различия по частоте встречаемости и спектру мутаций генов, детерминирующих их развитие. Кроме того, в большинстве популяций существует еще значительная доля пациентов, для которых установить генетическую причину заболевания пока не удается, и в настоящее время для решения этой проблемы используются методы NGS секвенирования. Идентификация причинных мутаций, обусловливающих развитие заболевания, является основой для познания его патогенеза и разработки патогенетических методов лечения. На основе сведений об этноспецифических особенностях распространения генетических форм олигогенных заболеваний, спектра и частоты мутаций в ответственных генах, разрабатываются оптимальные для конкретных регионов алгоритмы их ДНК- диагностики, значительно повышающие эффективность медико-генетического консультирования в семьях больных, направленного на профилактику данных таких заболеваний, что имеет большое медицинское и социально-экономическое значение. За отчетный период проведен анализ секвенирования экзома у пациента с аутосомно-доминантной спастической параплегией с неустановленной генетической причиной заболевания.  Идентифицирован патогенный вариант с.1246С>T (p.Arg416Cys) в гене атластина (ATL1), подтвержденный секвенированием по Сэнгеру. Установлена частота его распространения среди 63-х неродственных пациентов с НСП, жителей Республики Башкортостан, составившая 4,7%.Проводимые научные исследования молекулярных основ патогенеза частых, тяжелых многофакторных и моногенных (олигогенных) заболеваний направлены на разработку и совершенствование способов их ранней диагностики и новейших терапевтических подходов, в целом, способствующих снижению заболеваемости данными патологиями и связанной с ними смертности.