1. Научная проблема, на решение которой направлен проект
Фундаментальной проблемой настоящего проекта является создание новых материалов и лекарственных препаратов. В более узком смысле, в рамках заявленной темы фундаментальной научной задачей является разработка нового подхода к получению молекулярных и супрамолекулярных структур для биомедицинского и ветеринарного применения, заключающегося в реализации синтетического потенциала N-оксидов в условиях, соответствующих принципам устойчивого развития – с применением атом-экономного катализа, механохимической активации и с использованием всех типов нековалентных взаимодействий, что придает проекту мультидисциплинарный характер.

2. Научная значимость и актуальность решения обозначенной проблемы
Актуальность планируемого исследования определяется возрастающим интересом к тем соединениям и супрамолекулярным системам, эффективные методы получения которых из N-оксидов планируется разработать в ходе выполнения проекта. Среди них можно выделить (а) ряд азотсодержащих гетероциклов с атомом кислорода, (б) структуры с пиридилкарбамоильным фрагментом, а также (в) сокристаллы активных фармацевтических субстанций.
(а) Так, например, из-за своего широкого биологического применения значимым классом соединений в медицинской химии являются изоксазолины [ChemMedChem, 2021, 16(3), 430–447; Bioorg. Med. Chem., 2021, 30, 115934; J. Vet. Pharmacol. Therap., 2022, 45, 1–15; Eur. J. Org. Chem., 2022, 45, e202200947]. Изоксазолиновый фрагмент присутствует в структуре активных фармацевтических субстанций (АФС), лежащих в основе многих коммерческих ветеринарных противоэктопаразитарных продуктов (Рисунок 1). Средства для борьбы с паразитами домашних животных являются одними из самых востребованных продуктов в ветеринарных аптеках по всему миру. В этом плане препараты изоксазолинового ряда: афоксоланер, флуроланер, лотиланер, сароланер, – обладающие высокой инсектоакарицидной активностью против блох и клещей, являются своего рода блокбастерами на фармацевтическом рынке, не имеющими аналогов по эффективности, безопасности и продолжительности действия. Поскольку Управление по контролю над продуктами питания и лекарственными средствами США и Европейское агентство по лекарственным средствам одобряют все больше отдельных и комбинированных фармацевтических средств, содержащих изоксазолиновый цикл, совершенствование методов получения и функционализации данных гетероциклических соединений становится необходимым для компаний, специализирующихся в области ветеринарных препаратов. Особую актуальность вопрос получения этих инсектоакарицидов имеет в РФ. С началом СВО по рынку ветеринарных препаратов был нанесен существенный удар в плане полного ухода с рынка компании Merck Animal Health и других, поставщиков препаратов изоксазолинового ряда (Бравекто, Симпарика, Некстгард и др.). В результате официальные поставки столь востребованных препаратов, обеспечивающих эффективную защиту домашних животных и их хозяев от клещей, блох и других опасных паразитов полностью прекратились. В этой связи разработка отечественных аналогов этих препаратов и импортозамещение импортных инсектоакарицидов системного пролонгированного действия приобретает особую значимость.

Рисунок 1 [ChemMedChem, 2021, 16(3), 430–447]. Паразитициды на основе изоксазолина.

Также одними из весьма распространенных биологически активных соединений являются производные изоксазола [Eur. J. Med. Chem., 2021, 221, 113511]. Они обладают широким спектром терапевтической активности, например, противораковой, противовирусной, противомикробной и противовоспалительной. В последние годы такие соединения приобрели популярность из-за своего противоракового потенциала с минимальными побочными эффектами. Эти производные применяются как противораковые агенты с различными механизмами действия, такими как индукция апоптоза, ингибирование ароматазы, нарушение скопления тубулина, ингибирование топоизомеразы, и ингибирование гистондеацетилазы.
Значительный интерес в различных областях медицинской и пестицидной химии, а также химии полимеров и материалов представляют 1,2,4-оксадиазолы [Int. J. Mol. Sci., 2023, 24, 5406]. Уровень практического интереса ясно показан тем, что число патентных заявок, содержащих оксадиазольные кольца, с каждым годом растет. 1,2,4-Оксадиазол является важнейшим мотивом в разработке лекарственных препаратов, который включен во многие экспериментальные, исследуемые и продаваемые препараты, например, аталурен, налдемедин, аменамевир, озанимод, азилсартана медоксомил и опикапон. Производные оксадиазолов занимают важное место в многочисленных программах по созданию лекарственных средств для терапии различных патологических состояний, включая диабет, метаболические и аутоиммунные расстройства, онкологические и инфекционные болезни.
(б) N-Азинилмочевины и карбаматы находят широкое применение в различных сферах, включая разработку лекарственных средств, производство агрохимикатов, получение новых функциональных материалов и катализ. Большинство примеров фармацевтического приложения мочевин и карбаматов, содержащих пиридиновый фрагмент, относится к поиску новых противораковых агентов [Molecules, 2018, 23(6), 1459; Enzyme Inhib. Med. Chem., 2019, 34(1), 322–332; Curr. Pharm. Design, 2024, 30(4), 255–277; Molecules, 2024, 29(22), 5341]. Достаточно большое число работ посвящено изучению противоопухолевых свойств голватиниба (Рисунок 2). К настоящему времени этот агент показал свою эффективность в лечении многих опухолей, в том числе резистентных к препаратам на основе платиновых металлов. Роблитиниб (Рисунок 2) одобрен для участия в клинических исследованиях по терапии гепатоцеллюлярной карциномы. Помимо фармакодинамических характеристик (непосредственного связывания с рецептором), введение уреидной функциональной группы в структуру биологически активного соединения благоприятно сказывается также и на фармакокинетических свойствах. Мочевиновый фрагмент одновременно выступает и донором, и акцептором водородной связи, что способствует растворимости в протонных средах (воде) и прохождению через биологические мембраны. В сельском хозяйстве в качестве регулятора роста растений активно применяется форхлорфенурон (CPPU, Рисунок 3) [Molecules, 2024, 29(22), 5341].

Рисунок 2. Структуры лекарственных средств, содержащих пиридилкарбамоильный фрагмент.
Пиридилмочевины и карбаматы используются и в создании функциональных материалов, что обусловлено, главным образом, их способностью образовывать прочные водородные связи, а также возможностью выступать в качестве лигандов, образуя координационные соединения с переходными металлами [Coord. Chem. Rev., 2015, 295, 80–124]. Благодаря первому фактору они очень широко применяются в создании сенсоров и датчиков для обнаружения различных неорганических ионов, включая тяжелые металлы и галогены. Распознавание и связывание ионов имеет большое практическое значение из-за их повсеместного распространения в биологических, экологических (в частности, в качестве загрязнителей) и промышленных процессах. Также за счет образования сильных водородных связей пиридилмочевины используются в дизайне функциональных олигомеров и полимеров. Например, фолдамеры, полученные из таких исходных соединений, обладают хироптическими свойствами и способностью переносить ионы в биологических системах [Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60(19), 10833–10841]. В координационной химии пиридилзамещенные мочевины и карбаматы показали себя перспективными лигандами для синтеза разнообразных металлокомплексов, обладающих ценными свойствами. Во-первых, хелатные комплексы меди(II) продемонстрировали значительную цитотоксичность в отношении мутантной линии рака легкого [Biomedicines. 2022, 10(2), 461], а родственные комплексы лантаноидов(III) показали высокий потенциал в биоимиджинге. Во-вторых, пиридинсодержащие мочевины и карбаматы способны присоединяться к изоцианидам, координированным к платиновым металлам. У получающихся в результате данной реакции депротонированных диаминокарбеновых комплексов были обнаружены каталитические и люминесцентные свойства [Dalton Trans., 2021, 50(42), 14994–14999]. В-третьих, они применяются для построения координационных полимеров [Inorg. Chem., 2021, 60(5), 3218–3231], которые используются для целевой доставки лекарств, антибактериального покрытия имплантатов, а также в качестве супрамолекулярных переключателей. Кроме того, важно отметить, что пиридилкарбаматы выступают важными исходными соединениями для синтеза сложных многомерных архитектур, применяемых для инкапсуляции воды и биомолекул [Chem. Mater., 2024, 36(15), 7317–7331].
(в) Получение сокристаллов за счет разнообразных нековаленных взаимодействий (водородные, галогенные, халькогенные связи, π-π стэкинг) представляет собой перспективную область исследований благодаря возможности целенаправленного изменения физических и физико-химических свойств активных фармацевтических субстанций за счет образования сокристаллов. Применение данного подхода нашло свое отражение в фармацевтике для улучшения растворимости, стабильности, биодоступности и других параметров играет ключевую роль, особенно учитывая, что большинство лекарственных препаратов применяются в твердой форме [Curr. Pharm. Des., 2018, 24(21), 2375−2382]. Образование сокристаллов с подходящим коформером позволяет модифицировать кристаллическую структуру фармпрепарата без изменения молекулярной структуры активного компонента. Основные аспекты применения сокристаллов в фармацевтике включают:
− Улучшение растворимости и биодоступности. Одной из главных проблем в разработке лекарств является низкая растворимость многих АФС, что ограничивает их биодоступность. Сокристаллы позволяют модифицировать кристаллическую структуру АФС, повышая их растворимость и, как следствие, эффективность препарата.
− Стабильность и срок годности. Сокристаллы могут улучшить физическую и химическую стабильность АФС, что особенно важно для обеспечения длительного срока хранения препаратов без потери их терапевтических свойств.
− Контроль высвобождения активного вещества. С помощью сокристаллизации можно регулировать скорость высвобождения АФС, что позволяет создавать препараты с пролонгированным действием или контролируемым высвобождением.
− Маскировка вкуса. Сокристаллы могут использоваться для улучшения органолептических свойств препаратов, например, для маскировки неприятного вкуса, что особенно важно в педиатрии и при производстве пероральных форм.
− Преодоление патентных ограничений. Сокристаллизация позволяет создавать новые твердые формы существующих АФС без изменения их молекулярной структуры, что может помочь в продлении срока действия патентов или создании новых лекарственных форм.
− Расширение спектра физических свойств. Сокристаллы позволяют модифицировать такие параметры, как температура плавления, гигроскопичность, механическая прочность и плотность, что упрощает процессы производства, упаковки и хранения препаратов.
Так как N-оксиды сами по себе представляют достаточно важный класс биологически активных соединений [J. Med. Chem., 2024, 67, 5168−5184], то определение особенностей их участия в новых типах нековалентных взаимодействий, а следовательно, открытие новых возможностей для их сокристаллизации достаточно актуально для биомедицинского и ветеринарного применения.
Из всего вышеизложенного видно, что данный проект напрямую связан с направлениями Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации Н3 «Переход к персонализированной, предиктивной и профилактической медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов (прежде всего антибактериальных) и использования генетических данных и технологий» и Н4 «Переход к высокопродуктивному и экологически чистому агро- и аквахозяйству, разработку и внедрение систем рационального применения средств химической и биологической защиты сельскохозяйственных растений и животных, хранение и эффективную переработку сельскохозяйственной продукции, создание безопасных и качественных, в том числе функциональных, продуктов питания», а также будет иметь определенное значение и для решения задач направления Н1 «Переход к передовым технологиям проектирования и создания высокотехнологичной продукции, основанным на применении интеллектуальных производственных решений, роботизированных и высокопроизводительных вычислительных систем, новых материалов и химических соединений, результатов обработки больших объемов данных, технологий машинного обучения и искусственного интеллекта», что придает проекту дополнительную мультидисциплинарность.
Интерес индустриального партнера (ООО «ТК Ярвет») при этом заключается в том, что заявленная тематика научно-исследовательской работы позволит разработать и внедрить в ветеринарную практику новые фармацевтические агенты на основе низкомолекулярных органических соединений для лечения эндопаразитных заболеваний домашних животных. Ожидаемые результаты особенно актуальны и востребованы в рамках решения задачи импортозамещения ушедших с российского рынка находящихся под патентом ветеринарных препаратов «Бравекто» и «Симпарика» иностранного производства.

3. Конкретная задача в рамках проблемы, на решение которой направлен проект, ее масштаб и комплексность
В проекте предполагается три ключевых составляющих:
1. Молекулярная компонента, то есть разработка новых синтетических методов, основанных на химических реакциях N-оксидов, которые отвечают принципам «зеленой» химии и устойчивого развития.
2. Супрамолекулярный дизайн, предполагающий определение ключевых агрегационных паттернов в твердой фазе и в растворе экспериментальными и теоретическими методами для N-оксидов и продуктов их реакций.
3. Использование полученных данных для получения практически полезных ветеринарных препаратов и других материалов, обладающих практически значимыми свойствами.
Конкретной задачей проекта станет синтез 5- и 6-членных функционализированных гетероциклов путем реакций N-оксидов или их прекурсоров в условиях механохимической активации или металлокомплексного катализа. Разработанные методы будут применены для получения фармацевтических агентов. При этом связанной задачей станет определение и понимание природы новых типов классических и неклассических нековалентных взаимодействий с участием N-оксидов. Практическим приложением этих исследований станет направленный супрамолекулярный синтез сокристаллов АФС как за счет водородных связей и π-стэкинга, так и с использованием неклассических типов нековалентного связывания, в которых N-оксиды будут выступать в роли акцепторов галогенной и халькогенной связи с соответствующими органическими производными.
Масштаб и комплексность задачи обусловлены (а) необходимостью широко варьировать как тип N-оксида, так и природу его реакционного партнера, что потребует предварительно синтезировать соответствующие органические соединения-прекурсоры, (б) большим разнообразием продуктов взаимодействия выбранных реакционных партнеров, (в) значительным количеством возможных видов нековалентных взаимодействий, которые необходимо будет выявлять и учитывать при получении супрамолекулярных структур, и (г) широким спектром практически полезных свойств – прежде всего, биологических – получаемых соединений и их сокристаллов с коформерами, которые необходимо будет исследовать в ходе работы.
4. Научная новизна исследований, обоснование достижимости решения поставленной задачи и возможности получения предполагаемых результатов
В силу масштабности и комплексности проекта научная новизна исследований будет иметь несколько аспектов.
Во-первых, синтез планируемых продуктов предполагается проводить с использованием механохимической активации. Механохимические реакции без растворителя в шаровых или вибрационных мельницах стали многообещающей альтернативой традиционной химии на основе растворов. Этот подход не только устраняет необходимость в больших количествах растворителей и минимизирует образование отходов, но и способствует созданию уникальной реакционной среды, которая позволяет использовать стратегии, реакции и синтезы соединений, которые обычно недостижимы в растворе. Для большинства из запланированных к получению в рамках проекта классов органических соединений механохимический синтез пока не описан, поэтому предлагаемый проект позволит получить новые данные о возможностях этого важного метода и расширить границы его применимости.
Во-вторых, научная новизна проекта заключается в разработке ранее не описанных в литературе реакций N-оксидов пиридинов и алкинов в условиях, отвечающих принципам устойчивого развития (атом-экономные каталитические методы и механохимическая активация), а также в распространении уже известных процессов на ранее не использовавшиеся классы субстратов.
В-третьих, важным элементом новизны является использование фтор- и перфторароматических производных иода, брома, серы, селена и теллура как полифункциональных супрамолекулярных синтонов, обладающих одновременно σ- дырочными (за счет атома халькогена) и π-дырочными (за счет электронодефицитных ареновых фрагментов) свойствами, в качестве доноров нековалентных взаимодействий и ароматических и алифатических N-окисдов в качестве акцепторов неклассических нековалентных взаимодействий. Будут получены новые качественные и количественные данные об особенностях нековалентных взаимодействий в этих соединениях и их ассоциатах и сокристаллах. Конечной целью этих исследований является получение новых супрамолекулярных систем, на основе которых будут созданы новые фармакофорные субстанции и, с этой точки зрения, ожидаемые результаты должны быть принципиально новыми.
В-четвертых, в ходе работы предполагается осуществить супрамолекулярный дизайн фармацевтических сокристаллов изоксазолиновых инсектицидов. Работа по изучению структуры и свойств кристаллических образцов таких веществ в мире только начинается, а статьи по целенаправленной сокристаллизации изоксазолиновых инсектицидов отсутствуют полностью, что свидетельствует о значительной научной новизне предлагаемого нами проекта.
Имеющийся у коллектива опыт работы в области синтетической органической химии, поиске биологически активных соединений, а также в кристаллохимическом дизайне функциональных супрамолекулярных архитектур (см. п. 7 заявки и список публикаций коллектива) свидетельствует о принципиальной реализуемости предлагаемого проекта и достижимости поставленной цели.

5. Современное состояние исследований по данной проблеме и основные направления исследований в мировой науке
Механохимическая активация как современный метод зеленой химии приобрел в последнее десятилетие большую популярность благодаря экологическим преимуществам, возможности изменить реакционную способность соединений в известных процессах или даже открыть новую химическую реакцию. Благодаря своим многочисленным достоинствам в 2019 году механохимия была включена ИЮПАК в список 10 наиболее перспективных технологий, способных изменить мир [Chem. Int. 2019, 41, 12–17]. В химическом синтезе получили распространение такие механохимические методы, как измельчение, фрезерование, двухшнековая экструзия и резонансное акустическое смешивание [Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202317638.]. Кроме того, возможность масштабирования механохимических процессов делают механохимию привлекательной для промышленности. Преимущества твердотельного механохимического синтеза включают отсутствие вредных органических растворителей, гораздо более быструю кинетику реакций и упрощение реакционных процедур. В дополнение к этим преимуществам в качестве субстратов часто можно использовать плохо растворимые материалы, которые практически не реагируют в условиях раствора [Chem. Sci., 2024, 15, 3365–3371]. Эта стратегия синтеза без растворителя в шаровой мельнице широко применяется в синтетической органической химии для получения различных классов соединений, включая активные фармацевтические ингредиенты и другие биоактивные вещества. В обзоре [Chem. Commun., 2025, 61, 247–265] подчеркивается потенциал шаровой мельницы в синтезе фармацевтически важных классов молекул без использования какого-либо растворителя.
Синтез производных изоксазола в настоящее время проводят с использованием многих различных методов: циклоприсоединения, цикломеризации, конденсации, функционализации [Eur. J. Med. Chem., 2021, 221, 113511]. Заметную часть среди этих синтезов занимают реакции [3+2] циклоприсоединения нитрилоксидов (образующихся in situ из галогеноксимовпод действием основания или окислением оксимов) с алкинами или алкенами, имеющими при двойной связи хорошую уходящую группу. Например, сообщается о региоселективном синтезе изоксазолов посредством реакции галогеноксимов с винилфосфонатами, содержащими атом брома или диалкиламиногруппу в положении 1 или 2. При этом 3,4- и 3,5-дизамещенные изоксазолы были получены с выходами 63–75% и 47–80%, соответственно, в зависимости от положения уходящей группы [Org. Biomol. Chem., 2018, 16, 9152–9164]. Однореакторное безметалльное циклоприсоединение CF3-замещенных алкенов и галогеноксимов, несущих атомы брома, сложноэфирные, хлорметильные и защищенные аминогруппы, было разработано для региоселективного получения 3,5-дизамещенных производных с хорошим или отличным выходом [J. Org. Chem., 2019, 84, 15877–15899]. В другом исследовании синтезировали изоксазолы также безметалльной [3+2] циклизацией из нитрилоксидов и инамидов. Этот процесс обеспечил мягкий подход и широкий спектр субстратов для синтеза гетероциклов [Org. Lett., 2019, 21, 4219–4223]. Опубликовано также два примера региоселективного синтеза изоксазолов в условиях механического измельчения без растворителя и катализатора: из N-гидроксибензимидоилхлоридов и енаминокарбонильных соединений [Tetrahedron, 2018, 74, 6607–6611] и алкинов, которые реагируют с нитрилоксидами, полученными in situ из альдоксимов, в присутствии NaCl, оксона и Na2CO3 [Green Chem. Lett. Rev., 2022, 15, 519–528]. Похожим образом получают и оксазолины, только вместо алкинов при реакциях с нитрилоксидами, образующимися in situ, используются алкены [ChemMedChem, 2021, 16(3), 430–447; Green Chem. Lett. Rev., 2022, 15, 519–528].
Создание методов построения различных гетероциклических структур является важным этапом в разработке лекарственных препаратов. Однако не менее актуальной проблемой является эффективная подстройка фармакокинетических и фармакодинамических параметров молекул-кандидатов, а также биологически активных молекул. Особый интерес представляют собой подходы, позволяющие напрямую проводить селективную функционализацию инертных C−H связей молекул сложной архитектуры. Принимая во внимание высокую биологическую активность пиридин-N-оксидов и, как следствие, их применение в составе лекарственных средств [J. Med. Chem. 2024, 67, 5168], один из вариантов решения указанной проблемы – разработка методов C−H функционализации азин-N-оксидов с помощью металлокомплексного катализа, которые будут использоваться на последней стадии синтеза [Nat. Rev. Chem. 2021, 5, 522; Chem. Rev. 2023, 123, 8127]. Некоторый прогресс в области С−H активации пиридин- и хинолин-N-оксидов уже достигнут: описано применение различных каталитических систем на основе Pd(II) для C2−H монофункционализации [Chem. Eur. J. 2021, 27, 7764]. Однако одновременная активация сразу двух инертных С−Н связей без использования уходящей группы Х за один каталитический цикл является нетривиальной задачей. На данный момент описано всего несколько примеров дифункционализации π-избыточных гетероциклов (тиофена, пиррола, индола) [J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 18958; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 26184; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202310697], в то время как подобная двойная C−H активация в химии азин-N-оксидов до сих пор не разработана.
Пиридин N-оксид и его производные, благодаря наличию связи N−O, способны выступать в качестве окислительных реагентов для органического синтеза [ChemistrySelect 2023, e202204099]. В частности, в присутствии катализаторов на основе переходных металлов эти соединения легко окисляют алкины с образованием разнообразных кислородсодержащих продуктов ациклической и карбо/гетероциклической природы [Chem. Rev. 2021, 8979]. Ранее исследовательской группой под руководством одного из заявителей была разработана методология синтеза фармакологически значимых производных 1,3-оксазола, использующая N-оксиды пиридинов в качестве переносчиков атома кислорода [Adv. Synth. Catal. 2019, 2926; Adv. Synth. Catal. 2022, 3314]. Реакция проводилось в присутствии катализаторов на основе комплексов золота, а реакционными партнерами N-оксидов пиридинов выступали алкины и нитрилы. На единичном примере было обнаружено, что золото-катализируемая реакция N-оксидов пиридинов, алкинилфосфонатов и нитрилов представляется перспективным подходом к синтезу оксазол-4-ил-фосфонатов – малоизученных, но интересных соединений, рассматриваемых как пептидомиметики, обладающие полезной биологической активностью [RSC Adv. 2015, 11198].
Важным методом получения супрамолекулярных структур стала сокристаллизация. Основным инструментом для образования сокристаллов являются нековалентные взаимодействия, которые имеют существенно меньшую энергию по сравнению с обычными ковалентными связями. Среди нековалентных взаимодействий принято выделять две группы: классические и неклассические. К классическим нековалентным взаимодействиям относят водородную связь, пи-стэкинг, а также ван-дер-ваальсовы взаимодействия. К неклассическим относят сигма- и пи-дырочные взаимодействия. Применение доноров неклассических типов нековалентных взаимодействий, например, галогенной связи, в фармакологии представляет собой молодое и активно развивающееся направление, которое открывает новые возможности для дизайна лекарственных препаратов и улучшения их взаимодействия с биологическими мишенями [J. Med. Chem., 2019, 62, 9341−9356]. Вот основные направления применения галогенного связывания в фармакологии: улучшение связывания с биологическими мишенями, модификация физико-химических свойств и увеличение селективности и эффективности, что снижает риск побочных эффектов [J. Med. Chem., 2023, 66, 10202−10225]. Стоит отметить, что, несмотря на достигнутые успехи в применении принципов галогенного связывания в медицинской химии, работ, посвященных созданию и изучению новых медицинских препаратов за счет образования их сокристаллов с донорами галогенных связей крайне мало. Также стоит подчеркнуть, что в литературе отсутствуют данные о применении доноров халькогенной связи для создания сокристаллов с фармпрепаратами.
Высокая полярность связи N+–O– позволяет N-оксидам выступать в качестве эффективного донора электронной плотности и участвовать в нековалентных взаимодействиях разного типа [Chem. Sci., 2021,12, 2304–2312], которые напрямую влияют на свойства полученных веществ и материалов. В литературе есть примеры успешного применения иод/бром перфтораренов в качестве коформера для образования сокристаллов с N-оксидами [Cryst. Growth & Design, 2024, 24, 2425–2438]. Кроме того есть немногочисленные сведения об образовании сокристаллов с N-оксидами за счет халькогенного связывания [Cryst. Growth & Design, 2020, 20, 7910–7920; CrystEngComm, 2021, 23, 324–334]. Для диагностики геометрии и прочности нековалентных взаимодействий в растворах часто используется спектроскопия ЯМР, однако группа NO не содержит удобных в работе магнитно-активных ядер. В свою очередь, полярность связи P+–Se– в фосфинселенидах R3PSe значительно меньше, но такие соединения интересны тем, что имеют σ-дырку на продолжении ковалентной связи P–Se и, в зависимости от свойств партнера, могут выступать как в качестве донора электронов, так и их акцептора [Nat. Commun., 2022, 13, 3563; ChemPlusChem, 2023, 88, 202200284]. Комплексообразование с образованием водородной или галогенной связи с участием R3PSe может изучаться с использованием спектроскопии ЯМР сразу на нескольких магнитно-активных ядрах, а именно на ядрах 31P и 77Se [Phys. Chem. Chem. Phys., 2024, 26, 24488], поэтому эти соединения могут быть удобными маркерами для выявления и изучения новых типов нековалентных взаимодействий в N-оксидах и гетероциклических продуктах их реакций, которые планируется исследовать в данном проекте.

6. Предлагаемые методы и подходы, общий план работы на весь срок выполнения проекта
Как отмечалось выше, в проекте предполагается три ключевых составляющих:
1. Молекулярный дизайн, то есть разработка новых синтетических методов, основанных на химических реакциях N-оксидов, которые отвечают принципам «зеленой» химии и устойчивого развития.
Общая схема планируемых исследований по этому разделу приведена на Рисунке 3:

Рисунок 3. Общая схема планируемых исследований по Разделу 1.

2. Супрамолекулярный дизайн, предполагающий определение ключевых агрегационных паттернов в твердой фазе и в растворе экспериментальными и теоретическими методами для N-оксидов и продуктов их реакций Общая схема планируемых исследований по этому разделу приведена на Рисунке 4:

Рисунок 4. Общая схема планируемых исследований по Разделу 2.

3. Использование полученных в ходе выполнения исследований данных по реакционной и агрегационной способности N-оксидов для создания ветеринарных препаратов и других материалов, обладающих практически значимыми свойствами.

В рамках проекта планируется решить следующие конкретные задачи:
Раздел 1
Задача 1. Применение N-оксидов нитрилов в синтезе пятичленных гетероциклов в условиях механохимической активации.
Поскольку N-оксиды нитрилов – высокореакционные соединения, а, следовательно, малостабильны, традиционно для проведения реакций циклоприсоединения с различными диполярофилами (алкины, алкены, нитрилы, имины) используют их синтетические эквиваленты. Наиболее распространены две группы предшественников: 1) хлорангидриды гидроксамовых кислот и 2) амидоксимы. Для формирования N-оксидов из первых требуется использование оснований, тогда как в случае вторых используют смесь кислот Льюиса и Бренстеда. В нашем проекте предполагается рассмотреть оба возможных варианта.
1.1. [3+2]-Циклоприсоединением N-оксидов нитрилов к алкинам предполагается получать изоксазолы:

Схема 1
1.2. [3+2]-Циклоприсоединением N-оксидов нитрилов к алкенам предполагается получать изоксазолины:

Схема 2
1.3. [3+2]-Циклоприсоединением N-оксидов нитрилов к нитрилам предполагается получать 1,2,4-оксадиазолы:

Схема 3
1.4. [3+2]-Циклоприсоединением N-оксидов нитрилов к иминам предполагается получать 1,2,4-оксадиазолины:

Схема 4
Все приведенные гетероциклизации будут проводиться при комнатной температуре в условиях механохимической активации с применением вибрационной мельницы Retsch MM 400 (15–30 Гц, стальные либо тефлоновые виалы).
Задача 2. Применение гетероароматических N-оксидов для синтеза 2-гетарилфенолов в условиях механохимической активации.
В основе данных превращений будет лежать реакция [3+2]-циклоприсоединения гетероароматических N-оксидов к аринам. Как правило, в качестве синтетических предшественников последних используют о-(триметилсилил)арилтрифлаты, легко переходят в арины в присутствии фторид аниона. В качестве последнего в данном исследовании будут рассмотрены как неорганические (CsF, KF), так и органические (тетрабутиламмоний фторд, TBAF) соли. В число исследуемых гетероароматических N-оксидов будут входить как соединения, для которых аналогичные превращения в условиях термической активации уже описаны (производные пиридинов и пиразолов), так и принципиально новые для данной реакции объекты – N-оксиды триазолов и фуроксаны (Схема 5).




Схема 5. Синтез 2-гетарилфенолов
Задача 3. α-C–H-Активация N-оксидов азинов
3.1. При решении этой задачи предполагается использовать синтетический потенциал N-оксидов азинов в реакциях с нуклеофилами, для механохимической активации связи C–H в α-положении азина. Планируется провести взаимодействие ряда пиридин- и хинолин-N-оксидов с диалкилцианамидами, 1,2,4-окса- и тиадиазолонами (Схемы 6а и 6б).
3.2. Планируется провести окислительную функционализацию N-оксидов азинов взаимодействием с триазол-N-оксидами и Ag2CO3, катализируемую комплексом палладия(II), в различных условиях: при нагревании в 1,4-диоксане и в условиях механохимической активации. Предполагается, что при этом будут образовываться новый и достаточно перспективный тип органических соединений – бис(N-оксиды) (Схема 6в).


а)
б)

Схема 6. Механохимическая активация связи C–H в α-положении азина
Задача 4. Двойная C−H-функционализация азин-N-оксидов с использованием системы Pd/норборнен
Планируется детальное изучение реакции простых азиновых N-оксидов (пиридин- и хинолин-N-оксидов) с электрофильным и нуклеофильным реагентами с применением кооперативной каталитической системы Pd/норборнен для проведения двойной функционализации за один каталитический цикл (Схема 7).

Схема 7. Двойная C−H-функционализация азин-N-оксидов
4.1. Предполагается проведение модельной реакции хинолин-N-оксида с п-бромтолуолом (в качестве электрофила) и стиролом (в качестве нуклеофила) с использованием кооперативной каталитической системы Pd/норборнен, исследование реакционных смесей методами ЯМР-спектроскопии. Будут получены С(1)-производные норборнена и исследовано влияние типа заместителя в молекуле норборнена на протекание реакции в системе Pd/замещенный норборнен. Наиболее подходящий норборнен будет отобран для дальнейшей оптимизации на основании наибольшего ЯМР-выхода. Далее будет проведен отбор наиболее подходящих катализаторов, растворителей на основании наибольшего ЯМР-выхода ожидаемого продукта.
4.2. В случае успешного решения задачи 4.1 будут проведены аналогичные реакции пиридин-N-оксида с электрофилом и нуклеофилом (теми же или другими) в ранее оптимизированных условиях кооперативной каталитической системы Pd/норборнен. При необходимости для данного субстрата проведена дополнительная оптимизация (отбор наиболее подходящих катализаторов, растворителей на основании наибольшего ЯМР-выхода ожидаемого продукта).
Задача 5. Получение новых азинов
Поскольку получение новых соединений с полезными свойствами на основе азин-N-оксидов невозможно без предшествующего этому синтеза азиновых гетероциклов, в проекте планируется разработка новых методов построения ряда таких гетероциклов, в частности, хиназолинов и других конденсированных азинов. Предлагается разработка литийорганических подходов к получению хиназолинов и изохинолинов, поскольку такой тип превращений селективен, а продукты обычно легко очищаются от немногочисленных неорганических примесей. Кроме того, значимым преимуществом является возможность проводить несколько стадий процесса однореакторно, в силу чего эти методы удовлетворяют потребностям медицинской и «зеленой» химии.
5.1. Предполагается проведение реакций ароматических субстратов, содержащих связь С−Li, с различными нитрилами для синтеза хиназолиновых каркасов (Схема 8):

Схема 8. Каскадная циклизация литий-аренов с нитрилами
5.2. Предполагается проведение внутримолекулярных реакций ароматических субстратов, содержащих одновременно связь С−Li и тройную связь, для синтеза 1H-бензо[de]изохинолиновых каркасов (Схема 9):

Схема 9. Внутримолекулярная dig-циклизация литий-аренов
Задача 6. Разработка новых способов получения ценных органических соединений на основе реакций N-оксидов пиридинов и алкинов в условиях катализа комплексами золота
Планируется изучение возможности взаимодействия N-оксидов пиридинов и алкинов в условиях катализа комплексами золота, далее оптимизация обнаруженных химических процессов, изучение границ применимости синтетических методологий и синтез библиотек целевых органических соединений.
6.1. Предполагается провести синтез производных 1,3-оксазола на основе 3-компонентной Au-катализируемой реакции N-оксидов пиридинов, алкинов и нитрилов (R1,2,3 = Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, s-Bu, t-Bu, Cy, -(CH2)3-, -(CH2)4-, CH2=CH-CH2, Bn, Ar; Ar = Ph, (α,β)-Naph, α,β-Th, α,β-Fu, α,β,γ-Py, Fc, -C6H4X(o,m,p), где X = Me, Et, t-Bu, HOC6H4, OTMS, OTBDMS, OMOM, OMe, NH2, NMe2, AcNH, BocNH, F, Cl, Br, I, CF3, O CF3, Ac, CHO, CO2H, CO2Me, NO2, CN) (Схема 10):

Схема 10. Синтез производных 1,3-оксазола
6.2. Предполагается провести внутримолекулярную золото-катализируемую окислительную циклизацию алкинилсульфонов под действием N-оксидов пиридинов (Схема 11):

Схема 11. Получение сульфонилзамещенных инданонов и дигидроиндолонов

 
Раздел 2
Задача 7. Синтез новых доноров нековалентных взаимодействий
Начальный этап работ по этому разделу проекта будет включать в себя синтез доноров галогенной связи (ГС, XB) и халькогенной связи (ХС, ChB) на основе перфтораренов. Основные типы планируемых к получению соединений представлены на Схеме 12.

Схема 12. Доноры нековалентных взаимодействий, которые будут синтезированы для выполнения проекта
Планируется синтезировать данные химические соединения, используя ранее разработанные коллективом заявителей методы.
Задача 8. Получение сокристаллов N-оксидов с донорами нековалентных взаимодействий на основе перфтораренов
В качестве доноров галогенной и халькогенной связи планируется использовать полифторароматические производные иода и брома, а также серы, селена и теллура. Планируется провести синтез сокристаллов N-оксидов с донорами нековалентных взаимодействий на основе перфтораренов, как коммерчески доступных, так и полученных в ходе решения задачи 7, а затем идентификацию и распознавание новых типов нековалентных взаимодействий с участием атомов галогена и халькогена для расширения представлений о природе и направленности нековалентных взаимодействий с участием атомов галогена и халькогена. Разнообразие выбранных доноров галогенных и халькогенных связей будет способствовать образованию различных структурных паттернов при образовании надмолекулярных ансамблей, что дает возможность тонкой настройки физико-химических свойств получаемых сокристаллов.
Сокристаллизацию рассмотренных доноров ГС и ХС планируется проводить с полученными библиотеками N-оксидов. Решение данной задачи включает в себя идентификацию и распознавание нековалентных взаимодействий с участием атома галогена и/или халькогена. Характеризация и идентификация будет производиться с использованием комплекса современных физических и физико-химических методов анализа.
а). Будут подобраны оптимальные условия для получения монокристаллов соединений и их сокристаллов, пригодных для проведения РСА. Высококачественные структурные данные будут использованы для обнаружения слабых контактов в составе структур и описания геометрических параметров слабых взаимодействий и анализа поверхностей Хиршфельда. Будут установлены закономерности образования слабых межмолекулярных контактов в твердой фазе, качественно оценена сила слабых взаимодействий и относительный вклад разных форм контактов в формирование структуры.
б). Нековалентные взаимодействия в растворе будут изучаться с привлечением методов ЯМР (на ядрах 1H, 13C, 19F, 31P, 15N, 77Se, 125Te, в том числе с использованием динамических методов) и ИК спектроскопии, спектроскопии комбинационного рассеяния. Исследование нековалентных взаимодействий в растворе также планируется проводить с применением двухмерной ядерной магнитно-резонансной спектроскопии: COSY, NOESY, HSQC, HMBC.
в). Методы твердотельной ЯМР и ИК спектроскоии будут применены для характеризации аморфных и мелкокристаллических образцов, непригодных для монокристалльного РСА. Полученные данные будут сопоставлены с соответствующими данными образцов, охарактеризованных методом РСА, с целью установления наличия слабых взаимодействий.
Для анализа структурообразующих взаимодействий в получаемых сокристаллах будет использован квантово-механический подход. Оценка электронных и энергетических характеристик нековалентных взаимодействий будет осуществлена с использованием обширного арсенала теоретических методов: NBO-анализ, теория атомов в молекулах (QTAIM), адаптивная по симметрии теория возмущений (SAPT). В качестве особо важной задачи следует указать определение вкладов различных видов взаимодействий (индукция, поляризация, дисперсия, перенос заряда) в структурообразующий контакт, что позволит глубже понять его природу.
Задача 9. Изучение халькогенной связи между N-оксидами и фосфинселенидами
Планируется изучить возможность образования халькогенной связи между N-оксидами и фосфинселенидами. Для этого предполагается применение спектральных параметров ЯМР фосфинселенидов, в частности изменение химических сдвигов ядер 31P и 77Se, а также константы спин-спинового взаимодействия между ними, для численной оценки геометрических и энергетических параметров невалентных взаимодействий с участием фосфинселенидов (как напрямую с группой NO, так и с другими электронодонорными и/или акцепторными группами в составе N-оксидов). Возможность экспериментальной оценки прочности связывания N-оксидов в сокристаллах может в дальнейшем использоваться для задач их рационального дизайна.

Раздел 3
Задача 10. Поиск новых патентоспособных инсектоакарицидных средств для борьбы с эктопаразитами домашних животных.
Разработку планируется вести, основываясь на структуре известных изоксазолиновых производных (Схема 13). Концептуально типовой представитель данного класса состоит из 4 структурных элементов: (1) изоксасолинового цикла, (2) терминального ароматического цикла, содержащего от 2 до 3 атомов галогена, (3) ароматического линкера и (4) дипептидного хвоста. В рамках проекта предполагается провести модификации каждого из перечисленных 4 фрагментов и оценить их влияние на противопаразитарные свойства. В результате мы получим данные по влиянию того или иного фрагмента на целевые антипаразитарные свойства. Синтез соединений будет проводиться с использованием разработанных в ходе решения предыдущих задач проекта атом-экономных методов.

Схема 13. Планируемая модификация известных изоксазолиновых инсектоакарицидных средств
1. В качестве модификации изоксазолинового цикла будет рассмотрена возможность его биоизостерной замены на 1,2,4-оксадиазолиновый цикл.
2. В качестве модификации терминального ароматического цикла планируется провести замену атома хлора на более тяжелые галогены (бром и иод).
3. В качестве модификации ароматического линкера предполагается рассмотреть его биоизостерную замену на азагетероциклы. Важно отметить, что в литературе имеются примеры удачной реализации данной стратегии применительно к разработке изоксазолиновых инсектицидов, однако используемые при этом гетероциклические фрагменты ограничиваются производными пиридина и хинолина. В дополнение к ним мы в рамках настоящего исследования планируем рассмотреть диазины (пиридазины, пиримидины, пиразины).
4. Дипептидный линкер предполагается модифицировать путем замены одной из амидных связей на 1,2,4-оксадиазольный фрагмент.
На втором шаге, отталкиваясь от полученных знаний по зависимости инсектицидных свойств от структуры функциональных фрагментов, можно будет провести целенаправленную сборку серии соединений, в которой могут быть реализованы сразу несколько замен.
Задача 11. Разработка противовирусных агентов гетероциклической природы.
Ранее нами в коллаборации с Томским политехническим университетом, Новосибирским институтом органической химии и ГНЦ ВБ «Вектор» был открыт новый класс противовирусных соединений – N-арилированные 1,2,4-оксадиазолоны. Они показали себя эффективными и малотоксичными агентами для борьбы с ортопоксвирусами, к которым, в том числе, относятся вирус натуральной оспы и вирус оспы обезьян. В рамках проекта планируется развить данное направление. В частности, разработанные в случае успешного решения задачи 3 методы α-C–H функционализации N-оксидов пиридинов 1,2,4-окса- и тиадиазолонами послужат базой для поиска новых противовирусных соединений (Схема 14). Предполагается, что замена ароматического цикла у N4 атома оксадиазолонового фрагмента на полярный азагетероциклический мотив приведет к улучшению фармакокинетических свойств агента при сохранении его противовирусного действия, что существенно улучшит терапевтический потенциал данного соединений. Кроме того, будет определено влияние изоструктурной замены атома кислорода оксадиазолонового кольца на атом серы.

Схема 14. N-(азинил)-1,2,4-окса- и тиадиазолоны
В дополнение к N-пиридил-1,2,4-окса- и тиадиазолонам в контексте данной задачи планируется рассмотреть N-(пиридин-2-илокси)-1,2,4-тиадиазолоны (Схема 15), реакция образования которых была ранее открыта в научной группе исполнителей проекта. Было обнаружено, что действие хлоркарбонилсульфенилхлорида на О-пиридиламидоксимы приводит к гетероциклизации в целевые N-замещенные тиадиазолоны. Планируется провести разработку соответствующей синтетической процедуры (с привлечением механохимической активации), получить репрезентативную серию N-(пиридин-2-илокси)-1,2,4-тиадиазолонов и исследовать их противовирусные свойства.

Схема 15. Синтез N-(пиридин-2-илокси)-1,2,4-тиадиазолонов
Все противовирусные исследования будут проводиться на базе ГНЦ ВБ «Вектор».
Для соединений, показавших лучшее соотношение активности/токсичности в in vitro тестах, есть возможность при дальнейшем развитии работы провести токсикологические эксперименты на животных на базе ЦТФТ (Ярославль).
Задача 12. Супрамолекулярный дизайн фармацевтических сокристаллов изоксазолиновых инсектицидов
В рамках данной задачи планируется провести сокристаллизацию ряда известных инсектицидов изоксазолинового ряда (Схема 16).

Схема 16. Известные инсектициды изоксазолинового ряда
В рассматриваемых соединениях есть несколько потенциальных фрагментов, которые способны участвовать в межмолекулярных нековалентных взаимодействиях, и соответственно приводить к образования сокристалической фазы: 1) атомы галогена, которые потенциально могут быть донорами галогенной связи, 2) гетероатомы изоксазолинового фрагмента и атомы кислорода карбонильных групп, которые могут играть роль акцепторов σ-дырочных взаимодействий и водородных связей, 3) ароматические кольца, способные участвовать в π-стэкинговых взаимодействиях, 4) амидные NH протоны, которые могут выступать донорами водородных связей. Подбор супрамолекулярных партнеров для проведения сокристаллизации будет учитывает все перечисленные возможности.
Планируются следующая экспериментальная работа:
– Получить и структурно изучить еще неописанные кристаллические образцы Лотиланера и Сароланера;
– Провести сокристаллизацию приведенных АФС с N-оксидами пиридина, хинолина, изохинолина. Данные эксперименты позволят оценить потенциал атомов галогенов в качестве доноров галогенных связей и возможность реализации в таких бинарных системах стэкинговых взаимодействий и водородных связей с участием NH протонов амидных групп;
– Провести сокристаллизацию с ранее полученными в данном проекте N-пиридилмочевинами и их N-оксидами. Данные эксперименты позволят оценить потенциал нуклеофильных центров инсектицидов в качестве акцепторов водородных связей.

План выполнения задач проекта по годам
Год 2026 2027 2028
Задачи 1.1, 1.3, 2, 4.1, 5.1, 6.1, 7, 9, 11, 12 1.2, 1.4, 2, 3.1, 4.2, 5.2, 6.2, 10, 11, 12 3.2, 5.2, 6.2, 8, 9, 10, 11, 12

7. Имеющийся у коллектива исполнителей научный задел по проекту (в данном пункте заполняется текстовое описание задела)
Научный коллектив обладает значительным опытом работы в области в области синтетической органической химии и получения и исследования биоактивности потенциальных фармпрепаратов, а также в изучении супрамолекулярных структур и кристаллохимическом дизайне. Все полученные результаты были опубликованы в журналах Q1 и Q2, что подтверждено списком научных публикаций. Надо также учесть, что для некоторых из методов, которые планируется разработать, предварительно были проведены единичные испытания. Они показали, что предлагаемые химические превращения могут быть осуществлены на практике с хорошими выходами, что указывает на минимальные риски для успешной реализации проекта.
Руководителем предлагаемого проекта за последние 3 года были получено большое количество значимых научных результатов в планируемой области исследований (большинство из которых – совместно с основными исполнителями проекта). Некоторые из этих результатов представлены ниже:
– Разработан протокол синтеза несимметричных мочевин, замещенных пиридинил/хинолинильным фрагментом и являющихся N,O-хелатными лигандами, заключающийся в переаминировании N,N-диметил-N'-гетарилмочевин с широким спектром арил- и алкиламинов;
– На основе разработанного протокола, обеспечивающего удобный доступ к различным замещенным 2-пиридилмочевинам, синтезировано двенадцать ранее неизвестных комплексов Cu(II). Несколько комплексов показали значительное цитотоксическое действие в отношении резистентной линии рака легкого NCI-H1975;
– Обнаружена необычная реакция образования 1,2,4-оксадиазинового ядра в реакции амидоксимов с малеиновыми или фумаровыми эфирами;
– Проанализированы синтетические методы, которые позволяют преобразовывать различные типы органических соединений в 1,2,4-оксадиазолы при температуре окружающей среды, а также практическое применение этих подходов для получения фармацевтически важных молекул;
– Трехкомпонентной реакцией [Cu(MeCN)4](BF4), 1,2,4-оксадиазололатов натрия и трифлатов/трифторацетатов дибензогалолиния синтезированы пять новых комплексов CuI, в которых выявлена прочная трехцентровая X∙∙∙O,O (X = Br, I) галогенная связь между оксадиазолатными фрагментами и дибензогалолиевым катионом;
– Разработан метод получения 3-(пиридин-2-ил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дионов путем аннелирования антраниловых эфиров с N-пиридилмочевинами;
– Получены гибридные 2D супрамолекулярные органические каркасы (SOF) цис-6-(3-(3,4-дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоновой кислоты, которая была синтезированна реакцией 3,4-дихлор- N′ - гидроксибензимидамида и цис -1,2,3,6-тетрагидро-фталевого ангидрида. Анализ их структуры показал, что они собраны с помощью совместного действия водородных и галогенных связей и π•••π-стэкинговых взаимодействий;
– Разработан метод получения производных 1,2,4-оксадиазин-5(6H)-она и проведено их биологическое исследование в качестве ингибиторов моноаминоксидазы;
– Предложен метод синтеза 4-((пиридин-2-ил)амино)хиназолинонов реакцией аннелирования 2-аминобензонитрилов с N′-(пиридин-2-ил)-N,N-диметилмочевинами.
Эти результаты нашли отражение в статьях в таких журналах первого квартиля, как Adv. Synth. Catal., Inorg. Chem., J. Org. Chem. Всего руководителем научного коллектива за период 2022–2024 гг. опубликовано 33 научных статьи в журналах WOS/Scopus, из которых 18 в журналах Q1.

8. Детальный план работы на первый год выполнения проекта
В течение первого года планируется решить следующие задачи проекта (см. также п. 6):
1.1. Будет изучена реакция [3+2]-циклоприсоединения N-оксидов нитрилов к алкинам в условиях механохимической активации с использованием вибрационной мельницы ММ400. Будут оптимизированы все параметры и определен круг возможных субстратов. На основании полученных результатов будет разработан препаративный метод получения изоксазолов.
1.3 Будет изучена реакция [3+2]-циклоприсоединения N-оксидов нитрилов к нитрилам в условиях механохимической активации с использованием вибрационной мельницы ММ400. Будут оптимизированы все параметры и определен круг возможных субстратов. На основании полученных результатов будет разработан препаративный метод получения 1,2,4-оксадиазолов.
4.1 Будет проведена модельная реакция хинолин-N-оксида с п-бромтолуолом (в качестве электрофила) и стиролом (в качестве нуклеофила) с использованием кооперативной каталитической системы Pd/норборнен. Исследование реакционных смесей методами ЯМР-спектроскопии позволит определить оптимальные условия реакции. Также будут получены замещенные в первом положении норборнены и исследовано влияние типа заместителя в молекуле норборнена на протекание реакции в системе Pd/замещенный норборнен.
5.1 Будет проведена модельная реакция фениллития с набором замещенных нитрилов. Будут оптимизированы все параметры и определен круг возможных субстратов. На основании полученных результатов будет разработан препаративный метод получения 2,4-дизамещенных хиназолинов.
6.1 Будет проведена модельная реакция N-оксида пиридина, алкинилфосфоната и нитрила в условиях катализа комплексами золота. Будут оптимизированы все параметры и определен круг возможных субстратов. На основании полученных результатов будет разработан препаративный метод получения оксазол-4-ил-фосфонатов и осуществлен синтез широкого ряда целевых продуктов (оксазол-4-ил-фосфонатов).
Также во время первого года выполнения проекта будет начато решение задач 2, 7, 9, 11 и 12.

9. Ожидаемые научные и (или) научно-технические результаты (без перечисления указанных в пп. 4.3.11, 4.3.13, 4.3.14) и их научная новизна и значимость (например, оценка соответствия запланированных результатов мировому уровню исследований, возможность практического использования запланированных результатов)
1. Будут разработаны методы синтеза фармацевтически значимых гетероциклических соединений (1,2,4-оксадиазолов, изоксазолов и изоксазолинов) с использованием принципов зеленой химии и механохимической активации реакций [3+2]-циклоприсоединения.
2. Будут синтезированы новые доноры галогенной и халькогенной связи на основе перфтораренов, азины и соответствующие N-оксиды, необходимые для реализации следующих этапов проекта.
3. Будут разработаны методы α-C–H функционализации гетероароматических N-оксидов в условиях механохимической активации, что создаст основу для их дальнейшего использования в органическом синтезе.
4. Будет разработан новый химический процесс получения оксазол-4-ил-фосфонатов на основе реакций N-оксида пиридина, алкинов и нитрилов в условиях катализа комплексами золота.
5. Будут синтезированы новые соединения с терапевтическим потенциалом в отношении ортопоксвирусов, с целью дальнейшего тестирования и разработки противовирусных агентов с улучшенными фармакокинетическими свойствами.
6. Будут разработаны новые, не описанные ранее в литературе методы функционализации гетероароматических N-оксидов, которые, во-первых, будут сами по себе обладать научной новизной и практической значимостью, а во-вторых, позволят расширить линейку используемых в проекте субстратов.
7. Будут получены и охарактеризованы новые сокристаллы N-оксидов пяти- и шестичленных гетероциклов с разнообразными донорами σ- и π-дырочных взаимодействий, что позволит расширить представления о возможностях этих соединений в супрамолекулярном дизайне.
8. Будет оценен потенциал атомов галогенов известных инсектицидов изоксазолинового ряда в качестве доноров галогенных связей, возможность стэкинговых взаимодействий и водородных связей с участием NH протонов амидных групп в бинарной системе инсектицид/N-оксид азина, а также возможности нуклеофильных центров инсектицидов в качестве акцепторов водородных связей.
9. Будут идентифицированны новые низкомолекулярные инсектоакарицидные агенты широкого спектра действия.
10. Будут получены новые патентоспособные сокристаллические формы коммерческих ветеринарных средств изоксазолинового ряда.
Успешное выполнение заявленных работ приведет к разработке новых синтетических методов, основанных на химических реакциях N-оксидов, которые отвечают принципам «зеленой» химии и устойчивого развития, а также раскроет их потенциал в супрамолекулярном дизайне. Кроме того, будут заложены теоретические основы для кристаллохимического (супрамолекулярного) дизайна сокристаллов изоксазолиновых инсектицидов, что откроет путь к разработке новых патентоспособных готовых форм важнейших ветеринарных препаратов.

10. Планируемый объем дополнительно привлеченных средств из внешних по отношению к СПбГУ источников за весь период выполнения проекта
Предполагается привлечение средств в виде новых грантов научных фондов, государственных органов исполнительной власти и иных организаций, ведомств, учреждений, осуществляющих финансирование научных исследований на конкурсной основе, а также договоров с организациями и компаниями общим объемом:
– В 2026 году 3 000 000 руб.;
– В 2027 году 10 000 000 руб.;
– В 2028 году 14 000 000 руб.
Суммарно планируется привлечь 27 000 000 руб.