Настоящий проект направлен на разработку селективных нековалентных флуоресцентных меток для визуализации и точного дифференцирования тканей и клеточных структур с высокой активностью протеинтирозинфосфатазы 1В (ПТФ1В), что необходимо для понимания механизмов более эффективного воздействия на активность исследуемой мишени для коррекции обмена веществ у лиц, страдающих сахарным диабетом 2 типа.
В рамках практической реализации проекта предлагается разработать гибкую синтетическую стратегии получения и модификации исследуемых модельных ингибиторов ПТФ1В на основе производных 4-оксо-1,4-дигидроциннолин-3-карбоновой кислоты, через использование комбинации реакции Соногаширы и циклизации Рихтера. Набор ортогональных синтетических инструментов атом-экономичных постмодификаций, предложеный в проекте, позволяет конструировать широкое разнообразие целевых молекул из коммерчески доступных строительных блоков. Последующую модификацию базовой функционально активной циннолиновой структуры предлагается осуществлять с использованием палладий-катализируемых реакций кросс-сочетания (реакции Соногаширы-Хагихары, Сузуки-Мияуры, Бухвальда-Хартвига и др.), а также медь-катализируемого азид-алкинового циклоприсоединения, рутений-катализируемого метатезиса олефинов и гидротиолирования алкена.
Оптимизированная структура флуоресцентного производного 4-оксо-1,4-дигидроциннолин-3-карбоновой кислоты будет использована в качестве метки для визуализации распределения ПТФ1В в тканях и структурах клеток с высокой активностью фермента, для более глубокого изучения механизмов действия исследуемой мишени.
Класс протеинтирозинфосфатаз, в частности PTP1B, включены в качестве мишеней для разработки новых методов профилактики и лечения пациентов по стандартам персонализированной медицины.