Проект направлен на изучение механизмов нуклеации амилоидов в клетках эукариот. Упорядоченные волокнистые полимеры белков (амилоиды) связаны со многими заболеваниями человека, включая широко распространённые болезни Альцгеймера и Паркинсона, диабет II типа. Инфекционные амилоиды (прионы) могут распространяться между клетками и организмами, передавая такие болезни как коровье бешенство. Многие из амилоидных заболеваний фатальны и неизлечимы. Наряду с патогенными амилоидными белками, в последние годы появляется всё больше данных о «функциональных» амилоидах, которые выполняют важные биологические функции, такие как регуляция долговременной памяти у животных, участие в полимеризации меланина у млекопитающих, хранение пептидных гормонов, формирование биоплёнок у бактерий и пр. У дрожжей и других грибов, прионы контролируют наследуемые признаки. Таким образом, амилоиды играют важную роль в биологических и патологических процессах и понимание. Механизмы возникновения амилоидов и прионов плохо поняты, факторы риска почти не известны и антиамилоидные лекарственные препараты практически отсутствуют.
Исследования Научной лаборатории биологии амилоидов ведутся в следующих направлениях:
1. Изучение механизмов нуклеации гомологичных амилоидов.
2. Изучение механизмов нуклеации гетерологичных амилоидов.
3. Изучение механизмов клеточного контроля нуклеации амилоидов.
В ходе выполнения НИР получены следующие научные результаты:
- Показано, что короткие изоформы белка человека PHC3 (изоформы 5 и 6), а также полноразмерная форма белка PHC3 (изоформа 1) обладают амилоидными свойствами. При сверхпродукции коротких изоформ PHC3, в цитоплазме клеток человека линии HEK293T, образуются амилоидо-подобные агрегаты, которые титруют на себя полноразмерный белок, препятствуя его попаданию в ядро.
- Показано, что белок STXBP1, участвующий в везикулярном транспорте и секреции нейромедиаторов, формирует амилоидоподобные агрегаты в мозге крысы и демонстрирует амилоидные свойства in vitro, в системе бактериальной экспрессии.
- Показано, что Нуклеопорин человека NUP58 может формировать амилоиды in vivo и in vitro.
- С использованием дрожжевой тест-системы, получены данные, что одна из изоформ, коллагена COL2a, проявляет амилоидоподобные свойства. Полученные результаты согласуются с данными предсказанными бионформатическим алгоритмом ArcCandy.
- Показано, что ряд рибосомных белков человека, демонстрируют амилоидо-подобные свойства in vivo и in vitro.
- Используя дрожжевую тест-систему, проведён скрининг плазмидной библиотеки, кДНК. Выявлены белки, человека имеющие амилоидогенный потенциал.
- Получены данные, свидетельствующие о прямом физическом взаимодействии амилина и пептида амилоид-бета человека.
- Получено прямое доказательство амилоидной природы дрожжевых прионов [PSI+] и [PIN+] методом иммунопреципитации нативных фибрилл.
- Показано, что N-домен дрожжевого белка Sup35, наряду с М, является «сенсором стресса». Выявлены участки в N-домене Sup35, отвечающие за формирование белком биоконденсатов.
- Показано, что образование прионов и влияние Hsp104 на распространение прионов модулируются белком Rsp5.
- Установлено, что агрегация пептида Aβ42 в клетках дрожжей сахаромицетов препятствует правильной укладке и свечению белка GFP. Мутации, блокирующие или ослабляющие агрегацию пептида Aβ42, восстанавливают свечение GFP.
- Установлено, что образцы детергент-устойчивых агрегатов, выделенные из мочи женщин с патологическим состоянием преэклампсия, содержат как белки мочи, так и уникальные белки, которые в норме в моче не выявляются.
- Константный домен тяжелой цепи IgМ, бета и гамма цепи фибриногена, компонент комплемента С9 являются новыми потенциальными биомаркерами преэклампсии.
- Определены ограничения в использовании CRD-теста в диагностике преэклампсии; с помощью CRD-теста продемонстрирована гетерогенность образцов ПЭ.
-Показано, что белковые лизаты, содержащие пептид Aβ42, могут выступать в качестве затравок, стимулируя формирование амилоидов синтетическим Aβ42 in vitro. Подобранные параметры, в дальнейшем планируется использовать для циклической амплификации амилоидных агрегатов пептида Aβ42 в биологических образцах пациентов с деменцией, для диагностики болезни Альцгеймера.
- Используя дрожжевую тест-систему, проанализированы такрин-индольные соединения как потенциальные ингибиторы образования агрегатов пептида Aβ. Для одного из соединений показан высокий потенциал в качестве терапевтического агента двойного действия для профилактики и / или лечения болезни Альцгеймера.
1. Чернов Юрий Олегович - 100%; да
2. Аксёнова Анна Юрьевна – 60%; да
3. Куличихин Константин Юрьевич – 75%; да
4. Рубель Александр Анатольевич - 75%; да
5. Гризель Анастасия Владимировна – 65%; да
6. Зобнина Анастасия Евгеньевна – 100%; да
7. Горшенёва Наталья Александровна – 100%; да
8. Зелинский Андрей Андреевич – 100%; да
9. Майтова Анастасия Владимировна – 100%; да
10. Качкин Даниил Валерьевич – 75%; да
11. Маликова Оксана Андреевна – 100%; да
12. Гризель Алексей Викторович – 100%; да
13. Рябинина Марина – 50%; да
14. Белашова Татьяна Алексеевна – 50%; да
15. Лашкул Вероника Владимировна – 75%; да
16. Велижанина Мария Евгеньевна - 25%
17. Журавлёва Галина Анатольевна – 30%; да
18. Юхнев Владимир Александрович - 100%; да
19. Землянко Ольга Михайловна - 30%; да
20. Бондарев Станислав Александрович - 30%; да
21. Сопова Юлия Викторовна - 60%; да
22. Солодухина Ульяна Николаевна - 30%; да
23. Шенфельд Александр Анатольевич - 25%, да
