На сегодняшний день ещё не разработаны эффективные подходы к лечению многих вирусных и онкологических заболеваний, в связи с чем поиск и разработка новых лекарственных препаратов является одной из первостепенных и актуальных задач медицинской химии. В то же время, синтезируется множество новых соединений, демонстрирующих высокую биологическую активность против различных заболеваний. Здесь находят большую популярность соединения на основе пиррола и его производных, в особенности 1-пирролины. Молекулы, содержащие в своём составе структурный фрагмент 1-пирролина, являются привилегированными и важными объектами медицинской химии, а также входят в состав некоторых природных соединений. Известны производные 1-пирролина, проявляющие антибактериальную, противовирусную и антидиабетическую активность. Немаловажно, что из 1-пирролинов легко могут быть получены производные пролина, являющиеся не менее привлекательными объектами биологических исследований. Кроме того, в литературных источниках имеется немало сообщений о высокой биологической активности соединений, содержащих фрагмент молекулы артемизинина – противомалярийного препарата. Известно, что такие соединения обладают и заметной активностью против цитомегаловируса и некоторых онкологических заболеваний, таких как лейкемии и рака молочной железы, поэтому очень важной является предлагаемая нами идея синтеза гибридов 1-пирролина с артемизинином и проверка биологической активности полученных соединений против цитомегаловируса, раковых клеточных линий и малярии. Таким образом, в виду высокой биологической активности производных 1-пирролина и артемизинина, данный проект обладает исключительной важностью и перспективностью.
Подробный отчёт и результаты проекта находятся в файле "Report Filippov Ilia" в разделе "Документы и ссылки"
Первой частью данной работы является синтез соединений-гибридов артемизинина и 1-пирролинов, здесь оказалось возможным синтезировать два гибрида. Один из гибридов был получен с помощью образования амидной связи между артемизинин-содержащей карбоновой кислотой – артезунатом и производным пирролидина, полученным восстановлением исходного 1-пирролина. В ходе получения этого гибрида использовался реагент для амидного синтеза EDCI, а суммарный выход диастереомеров гибрида составил 90%. Оказалось возможным выделить один из диастереомеров в индивидуальном виде с выходом в 45%. Синтез второго гибридного соединения заключался в проведении реакции медь-катализируемого азид-алкинового циклоприсоединения между 1-пирролином, функционализированным по третьему положению пирролинового кольца терминальной тройной связью, и азидо-производным артезуната. Синтез азидо-производного проводился в две стадии из артезуната: сначала был получен сложный эфир артезуната и 2-бромпропана, далее следовало замещение атома брома на азидо-группу. Так, этот гибрид был получен в виде диастереомеров в соотношении 1:1 с выходом в 88%, однако здесь не удалось выделить диастереомеры в индивидуальном виде. Оба гибридных продукта были охарактеризованы с использованием спектроскопии 1Н и 13С ЯМР, масс-спектрометрии, чистота полученных соединений была определена с помощью элементного анализа. Для расширения круга синтезированных гибридов были предприняты дополнительные попытки функционализации пирролинов: так, с помощью палладий-катализируемых реакций планировалось заместить атом брома в диметил 5-(п-бромфенил)-3,4-дигидро-2Н-пиррол-2,2-дикарбоксилате на гидроксильную группу и на триметилсилилацетиленовую группу. Были протестированы разные условия, однако ни одно из желаемых превращений провести не удалось.
Второй частью работы стало изучение энантиоселективности основно-катализируемой циклизации 4-алкил-2-азабута-1,3-диенов в производные 1-пирролина в присутствии разных хиральных добавок. Так, была исследована циклизация диметил 2-((2-метил-1-фенилпроп-1-ен-1-ил)имино)малоната в присутствии основания ДБУ (1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен) и БИНОЛ-фосфатов. Реакция проводилась при кипячении в дихлорэтане в течение 1 часа, при этом энантиомерный избыток реакции составил лишь 1%. Использование хинина в качестве основания не привело к увеличению энантиомерного избытка.
Третьей частью исследования является изучение антималярийной и противораковой активности полученных 1-пирролинов и гибридных соединений. Данная часть работы выполняется в настоящее время нашими коллабораторами по настоящему проекту.
Схемы упомянутых реакций, структуры соединений, спектральные характеристики полученных веществ и списки образцов для биологических исследований и их чистота приведены в документе ‘Report Filippov Ilia’.
Подробный отчёт и результаты проекта находятся в файле "Report Filippov Ilia" в разделе "Документы и ссылки"
| Краткое название | Синтез и биологическая активность новых 1-пирролинов и их артемизинин-связанных гибридов |
|---|
| Акроним | GRISC 2021_2 |
|---|
| Статус | Завершено |
|---|
| Эффективные даты начала/конца | 14/09/21 → 17/10/21 |
|---|
