Проект направлен на поиск, получение и in vitro изучение активности новых ингибиторов нейтрофильной эластазы – фермента, ответственного за активацию провоспалительных интерлейкинов семейства IL-1. Принимая во внимание тот факт, что, согласно недавним исследованиям, эти цитокины играют важную роль в инициировании и развитии воспалительных процессов (в первую очередь, псориаза), предлагаемый здесь подход может стать новым эффективным подходом к терапии псориаза и связанных с ним болезней – псориатического артрита, системной красной волчанки, болезни Крона и др.
Интерлейкины-36 (IL-36) – новейшие члены семейства цитокинов IL-1 – были открыты в 1999 году и включают IL-36α, IL-36β и IL-36γ, действующих как агонисты рецептора IL-36, а также антагониста IL-36Ra, ингибирующего активацию передачи сигналов рецептором IL-36R. Несмотря на то, что механизмы, регулирующие выработку этих белков, пока остаются неизвестными, однозначно установлено, что они играют роль в иммунном ответе и оказывают провоспалительное действие. В течение последних 10 лет было показано, что их действие также связано с рядом воспалительных заболеваний, таких как псориатический артрит, системная красная волчанка, а также некоторыми воспалительными заболеваниями кишечника – язвенным колитом и болезнью Крона.
IL-36 экспрессируются различными клетками, наиболее часто – кератиноцитами и в бронхиальном эпителии и играют важную роль в поддержании гомеостаза и возбуждении воспаления в соответствующих тканях. При этом IL-36α, IL-36β и IL-36γ экспрессируются в неактивной форме; для проявления ими биологической активности эти молекулы должны быть подвергнуты протеолизу, в результате которого с их N-конца удаляется до 15 аминокислотных остатков, а активность вырастает, по разным данным, от 100 до 1000 раз. Недавно [Martin, S. J. et al. Cell Rep. 2016, 708; FEBS J. 2017, 1712] было показано, что нейтрофильная эластаза является важным активатором цитокинов семейства IL-36. Поскольку нарушение регуляции активирования цитокинов IL-36 оказывает решающее значение в инициировании и поддержании воспаления, ингибиторы их активации обладают потенциалом для лечения воспалительных заболеваний.
Целью данного проекта является дизайн, синтез и изучение in vitro активности новых ингибиторов нейтрофильной эластазы. Основываясь на литературных данных о строении этого белка, мы разработали несколько хемотипов потенциальных ингибиторов, часть которых уже прошла in silico докинг и продемонстрировала хорошие результаты, подтвердив правильность выбранного нами направления. Выбранный нами дизайн ингибиторов основан на многокомпонентной химии – в первую очередь, реакции Уги. Методы многокомпонентной химии позволяют быстро создавать большое пространство химического разнообразия, объединяя несколько фрагментов простых стартовых соединений в структуре конечного продукта, и занимают важное место в поиске новых биологически активных соединений.
