Инфекционные заболевания и рак входят в лидирующую группу болезней, являющихся причиной смерти людей по всему миру.
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death
https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer
Увеличение количества резистентных микроорганизмов является одной из важнейших проблем современного здравоохранения, которая требует безотлагательного решения (Perspect. Medicin. Chem. 2014, 6, 25). Десятилетия нерационального использования антибиотиков в сочетании с недостаточными усилиями в отношении процесса разработки антибиотиков привели к появлению и существованию множества групп резистентных микроорганизмов. Наиболее известными примерами являются метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA), ванкомицин-устойчивые энтерококки и туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ).
Рак является одной из основных причин смерти во всем мире, на его долю пришлось почти 10 миллионов смертей в 2020 году, или почти каждый шестой случай смерти. Наиболее распространенными причинами смерти от онкологических заболеваний в 2020 г. были рак легких, рак толстой и прямой кишки, рак печени, рак желудка, рак молочной железы. Резистентность к лекарствам вырабатывается и у раковых клеток. Причиной этого является то, что онкогенез может возникнуть вследствие появления драйверных мутаций генов нормальных клеток. Мутации могут быть различными, поэтому заболевание может протекать по-разному, что требует в свою очередь персонализированной терапии (Drug Resistance Updates 2021, 59, 100796). Поэтому нужно разрабатывать новые противораковые препараты, а процесс разработки нужно ускорять (Drug Discovery Today 2009, 14, 1136), ведь вследствие мутаций рак развивается.
В связи с этим поиск новых соединений, обладающих антибактериальной и противораковой активностью, среди природных веществ и их аналогов и разработка новых синтетических антибиотиков и противоопухолевых препаратов являются актуальными задачами химии и фармацевтики. Это является одним из приоритетных направлений развития науки и общества, так как позволяет осуществить переход к персонализированной медицине и высокотехнологичному здравоохранению (приоритетное направление «Н3. Переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов (прежде всего антибактериальных)»).
Проект нацелен на решение обозначенной научной проблемы: поиск новых соединений с антибактериальными и цитотоксическими свойствами. Хотя уже известны миллионы органических соединений, которые являются потенциальными лекарственными средствами, проблема здоровьесбережения остается актуальной как никогда, особенно во время продолжающейся пандемии. Хотя природные соединения и обладают зачастую повышенной биологической активностью, они часто являются весьма труднодоступными, а их разнообразие ограничено из-за трудностей выделения из природных объектов. В связи с этим ценность органического синтеза, как альтернативного практически нескончаемого источника биологически активных соединений, невозможно переоценить. Органический синтез в медицинской химии находит применение в двух направлениях: 1) разработке новых, более удобных и эффективных методов синтеза уже известных биологически активных соединений и 2) синтезе новых соединений, в том числе «псевдоприродных», и выявлении среди них представителей, обладающих биологической активностью. Оба направления чрезвычайно важны, первое – для увеличения доступности ценных соединений, присутствующих в природных объектах в незначительных количествах, второе – для поиска новых и модификации известных типов соединений, присутствующих в природных объектах. Данный проект посвящен разработке удобных и эффективных современных методов синтеза новых гетероциклических соединений на основе реакций гетероаннелирования с участием карбенов, нитренов и малых циклических молекул, и изучению цитотоксической и антибактериальной активности продуктов с целью выявления новых перспективных биоактивных соединений.
В рамках проекта будет проводиться комплексное исследование, заключающееся в синтезе гетероциклических соединений различных классов, в первую очередь неизвестных ранее или малоизученных, и изучении их антибактериальной и цитотоксической активности in vitro. Основное внимание будет уделено новым типам конденсированных оксазолов, моноциклическим и конденсированным пирролам, спирогетероциклам, оксазинам и оксазепинам, пиридонам, аналогам индольных и пиррольных алкалоидов. Такое разнообразие целевых соединений позволяет рассчитывать на получение перспективных результатов по биоактивности. Выбор объектов синтеза, целевых молекул, основывается на их структурной схожести с известными биоактивными молекулами и детально обосновывается в заявке. Представленные в проекте методы синтеза позволят получить неизвестные ранее и малоизученные гетероциклические соединения с невыясненным медико-химическим потенциалом.
Исследование включает разработку оригинальных, удобных и масштабируемых методов синтеза указанных соединений с использованием современных достижений органического синтеза - металлокатализа, фотолиза, органокатализа, и изучение антибактериальной активности полученных новых продуктов в комплексе с цитотоксической активностью. Планируется синтезировать и изучить биоактивность более 200 соединений. Исследование будет проводиться с привлечением квантово-химических расчетных методов (для изучения механизмов неизвестных реакций и проведения молекулярного докинга).
Выполнение проекта позволит разработать новые удобные и эффективные методы синтеза перспективных соединений для борьбы с бактериями и раком, что крайне важно для современного здравоохранения.
План работ на весь срок выполнения проекта:
1. Синтез бициклических оксазолов через спироазиридины (первый и второй год реализации проекта)
2. Синтез бициклических оксазолов через гетероциклические диазосоединения (первый и второй год реализации проекта)
3. Получение спирогетероциклических соединений на основе азиридинов и циклопропанов (третий год реализации проекта)
4. Синтез пирроло[3,4-b][1,4]тиазинов из азиридинов (третий год реализации проекта)
5. Реакции азиридинов с аринам как метод синтеза бициклических гетероциклов (третий год реализации проекта)
6. Синтез конденсированных производных 2-пиридона из 2Н-азиринов и диазосоединений (первый год реализации проекта)
7. Синтез производных 1,3-оксазина и 1,3-оксазепина из 2Н-азиринов и диазосоединений (второй год реализации проекта)
8. Синтез производных 1,4-оксазепина из 2Н-азиринов и диазосоединений (третий год реализации проекта)
9. Синтез аналогов индольных и пиррольных алкалоидов на основе внутримолекулярных реакций 1,2,3-триазолов (первый год реализации проекта)
10. Синтез производных 2-(аминометил)пиррола из триазол-изоксазольных диад (второй год реализации проекта)
11. Изучение антибактериальной и цитотоксической активности полученных гетероциклических соединений (первый, второй, третий год реализации проекта)
Коллектив имеет большой совместный опыт научно-исследовательской работы в области органического синтеза, и, в частности, развития новых методологий синтеза полезных гетероциклических соединений с помощью металл-катализируемых реакций, и опубликования результатов исследований в ведущих международных научных журналах. У коллектива имеется опыт работы с соединениями различных классов, их анализа и идентификации. Также в последние годы члены коллектива активно вовлечены в задачи медицинской химии. Нами были разработаны новые методы синтеза (жирным шрифтом выделены фамилии планируемых исполнителей данного проекта):
- трехчленных гетероциклических соединений
1) 2Н-азиринов – путем Rh(II)- или Fe(II)-катализируемой изомеризации 5-алкокси- и 5-аминоизоксазолов
2) 2Н-азиринов – путем замещения галогена в 2-галогеназиринах на O-, N- и С-нуклеофил
3) 2Н-азирин-2-карбоновых кислот – путем Fe(II)-катализируемой изомеризации 5-хлоризоксазолов в азирин-2-карбонилхлориды и последующего гидролиза; азирин-содержащих дипептидов через реакции Уги и Пассерини 2Н-азирин-2-карбоновых кислот.
4) NH-азиридинов – путем диастереоселективного нуклеофильного золото-катализируемого присоединения гидроксибензофуранов к 2Н-азиринам.
- четырехчленных гетероциклических соединений
1) 2,3-дигидроазетов – на основе Rh(II)-катализируемой реакций диазокарбонильных соединений с 2Н-азиринами
2) спиро-бета-лактамов – на основе Rh(II)-катализируемой реакции диазокарбонильных соединений с 2Н-азиринами (изоксазолами). В этой работе использовалось циклическое диазосоединение – диазо кислота Мельдрума, которая эффективно подвергалась деазотизации в трифтортолуоле в присутствии катализатора Rh2(Piv)4.
- пятичленных гетероциклических соединений
1) производных пиррола – на основе Rh(II)-катализируемых реакций 2H-азиринов (изоксазолов, 1,2,3-триазолов) с 1-сульфонил-1,2,3-триазолами или диазокарбонильными соединениями
2) имидазолов – на основе Rh(II)-катализируемых реакций оксадиазолов или оксадиазолонов (а также пиразолов) с 1-сульфонил-1,2,3-триазолами
3)аминофуранонов – по реакции производных 2-бром-2H-азирин-2-карбоновых кислот с арилуксусными кислотами в присутствии оснований.
- шестичленных гетероциклических соединений
1) пиразинов – на основе Rh(II)-катализируемых реакций изоксазолов с 1-сульфонил-1,2,3-триазолами
2) дигидропиримидинов – на основе Rh(II)-катализируемых реакций диазокарбонильных соединений с 2Н-азиринами и пиразолами
3) пиримидинов – на основе Rh(II)-катализируемых реакций изоксазолов с 1-сульфонил-1,2,3-триазолами и фотохимической димеризации винилазидов
4) 1,3,5-оксадиазинов – на основе Rh(II)- или Cu(II)-катализируемых реакций диазокарбонильных соединений с оксадиазолами
5) 1,3-оксазин-6-онов – на основе Rh(II)-катализируемой реакции 2Н-азирин-2-карбоновых кислот с диазосоединениями. При этом было также выяснено, что реакции тех же субстратов, инициируемые светом, дают другие продукты – продукты формального внедрения карбена в связь ОН.
- конденсированных гетероциклов
1) пирроло[3,4‑b]пирролов - на основе Cu(I)-катализируемых реакций 2H-азиринов с циклическими енолами, тетрамовыми и тетроновыми кислотами
2) индолов - на основе Rh(II)-катализируемых реакций 2H-азиринов с диазокарбонильными соединениями или 1-сульфонил-1,2,3-триазолами
3) пиразино[2,3-b]индолов - на основе Rh(II)-катализируемой реакции 2H-азиринов с 3-диазоиндолин-2-иминами
4) 4H-пиридо[1,2-a]пиразинов - на основе Rh(II)-катализируемой реакции 2H-азиринов с пиридотриазолами
5) фуро[3,2‑c]хинолонов - на основе Cu(II)-катализируемой реакции 2H-азиринов с хинолонами
Кроме того, руководитель проекта является соавтором 5 обзоров (два из них в соавторстве с исполнителями данного проекта) по химии изоксазолов; 2Н-азиринов; пиридотриазолов; медицинской химии 2Н-азиринов; электроциклизациям азаполиенов в синтезе гетероциклов.
Основной исполнитель Панькова Алёна Сергеевна имеет большой опыт научно-исследовательской работы с азиридинами. Межмолекулярное циклоприсоединение термически генерируемых азометинилидов к различным диполярофилам было исследовано в нескольких работах. Таким образом были синтезированы производные пиррола, пирролина и пирролидина с заданной конфигурацией стереоцентров. Также было показано, что термолиз 3-(2-аллилоксифенил)- и 3-(2-пропаргилоксифенил)-замещенных N-фталимидоазиридинов приводит к стереоспецифичному внутримолекулярному циклоприсоединению образующихся азометинилидов к кратной связи в боковой цепи. В результате можно получить производные хроменопиррола. В некоторых случаях наблюдалось протекание 1,5-электроциклизации азометинилида с образованием оксазольного кольца или каскадное превращение в хроменопиридин. Необычные спиросочленённые азиридины, полученные из арилидениндандионов, оказались весьма реакционноспособными и были введены в реакции межмолекулярного циклоприсоединения, что позволило получить спиросочлененные производные пирролидина определённой конфигурации.
Возможности окислительного аминоазиридинирования были продемонстрированы на примере синтеза неизвестных ранее трициклических бисазиридинов из тиофена и селенофена, а позднее Панькова А.С. приняла участие в написании обзора по окислительному аминоазиридинированию. Поведение производных 2-винилфурана в этих условиях также было изучено, и оказалось, что вследствие раскрытия фуранового кольца происходит образование фталоилгидразонов гекса-2,5-диена-1,4-диона.
Необычная инертность 2,3-диарилзамещенных азиридинов в реакциях циклоприсоединения была тщательно исследована и описана.
Склонность 2-ацилзамещенных азиридинов при нагревании претерпевать раскрытие в азометинилиды с последующей электроциклизацией была обнаружена и использована для разработки удобных методов синтеза оксазолов различного строения, в том числе с этинильным заместителем , а систематизация данных по реакциям с участием 2-ацилазиридинов стала основой для написания обзорной статьи на эту тему.
Параллельно велись исследования химии кросс-сопряженных непредельных кетонов (енинонов) с целью создания методов синтеза новых гетероциклических соединений. Оказалось, что эти полиэлектрофильные соединения могут выступать в роли универсальных строительных блоков для построения азотистых гетероциклов в реакциях с гидразинами, амидинами, аминами, пиразол-3(5)-аминами.
В большинстве случаев образующиеся азолы имели орто-арил(этинильный) фрагмент, вовлечение которого в металл- или кислотно-катализируемую циклизацию позволило получить с высокими выходами полициклические конденсированные структуры: бензо[h]хинолины, бензо[c]акридины, бензо[f]хиназолины и производные спиро[циклогекса-2,5-диен-1,5-циклопента[d]пиримидин]-4-она.
Накопленный опыт был использован Паньковой А.С. для написания детального обзора на эту тему. Возможности построения гетероциклических соединений путём превращений кросс-сопряжённых енинонов в электрофильных условиях были обобщены в другой обзорной статье. Кроме того, Панькова А.С. занималась изучением взаимодействия малеимидов с замещенными тиомочевинами и тщательно исследовала региоселективность этого процесса и таутомерию продуктов.
У руководителя проекта имеются налаженные научные контакты с организациями, специализирующимися в исследовании биологической активности. Так, с сотрудниками Санкт-Петербургского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера (д.м.н. Краева Л.А. http://www.pasteurorg.ru/article/286/2400/ и Рогачева Е.В.) уже имеются две совместные публикации в журналах Q1 (RSC Adv. 2019, 9, 37901; Org. Biomol. Chem. 2020, 18, 9448), в которых изучалась антибактериальная активность производных азирин-2-карбоновых кислот. В данный момент готовится совместный патент по азирин-2-карбоновым кислотам. Для обеспечения части работы, связанной с исследованием антибактериальной активности, в качестве исполнителя в гранте планируется привлечение сотрудника лаборатории медицинской бактериологии, Рогачевой Елизаветы Владимировны.
Также налажено сотрудничество с Центром медицинской химии Тольяттинского государственного университета (директор центра Бунев А.С.), имеются две совместные публикации в журналах Q1, в которых проводилась оценка цитотоксичности пирролинонов, биспирролинонов и ароилпиримидинов. Имеется договоренность с Александром Сиясатовичем о дальнейшем продолжении исследований. Именно Рогачева Е.В. и Бунев А.С. будут проводить испытания биоактивности соединений в данном проекте.
Также имеется опыт по изучению биологической активности синтезированных нами соединений совместно с Институтом эволюционной физиологии и биохимии имени Сеченова. Проведённые испытания показали, что некоторые 2,3-дигидроазеты, проявляют высокое соотношение апоптоз/некроз на культуре моноцитарной лейкемической клеточной линии человека THP-1, что делает их перспективными кандидатами в направлении поиска новых противораковых препаратов.
Публикации:
1) Agafonova A. V., Smetanin I. A., Rostovskii N. V., Khlebnikov A. F., Novikov M. S., Synthesis of 2-(2-Pyridyl)-2H-azirines via Metal-Free C–C Cross-Coupling of Bromoazirines with 2-Stannylpyridines.
Org. Lett. 2021, 23, 8045–8049. DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03060, https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.1c03060
2) Tiuftiakov N. Y., Strelnikova J. O., Filippov I. P., Khaidarov A. R., Khlebnikov A. F., Bunev A. S., Novikov M. S., Rostovskii N. V., Rhodium-Catalyzed Synthesis of 2-Aroylpyrimidines via Cascade Heteropolyene Rearrangement.
Org. Lett. 2021, 23, 6998–7002. DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02706, https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.1c02706
3) Golubev A. A., Agafonova A. V., Smetanin I. A., Rostovskii N. V., Khlebnikov A. F., Bunev A. S., Novikov M. S.,
A Hydroxypyrrole Approach to 2,2′-Bi(4-pyrrolin-3-ones) and Pyrrolone-Based α-Amino Esters.
J. Org. Chem. 2021, 86, 10368–10379. DOI: 10.1021/acs.joc.1c01070, https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.joc.1c01070
4) Strelnikova J. O., Koronatov A. N., Rostovskii N. V., Khlebnikov A. F., Khoroshilova O. V., Kryukova, M. A., Novikov M. S., Rhodium-Catalyzed Denitrogenative Diazole-Triazole Coupling toward Aza-Bridged Structures and Imidazole-Based Chelating Ligands.
Org. Lett. 2021, 23, 4173–4178. DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01092, https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.1c01092
5) Koronatov A. N., Afanaseva K. K., Sakharov P. A., Rostovskii N. V., Khlebnikov A. F., Novikov M. S., Rh(II)-Catalyzed denitrogenative 1-sulfonyl-1,2,3-Triazole-1-Alkyl-1,2,3-Triazole cross-coupling as a route to 3-sulfonamido-1H-pyrroles and 1,2,3-Triazol-3-ium ylides.
Org. Chem. Front. 2021, 8, 1474–1481. DOI: 10.1039/D0QO01571G, https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2021/qo/d0qo01571g
6) Koronatov A. N., Rostovskii N. V., Khlebnikov A. F., Novikov M. S., Synthesis of 3-Alkoxy-4-Pyrrolin-2-ones via Rhodium(II)-Catalyzed Denitrogenative Transannulation of 1H-1,2,3-Triazoles with Diazo Esters.
Org. Lett. 2020, 22, 7958–7963. DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02893, https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.0c02893
7) Sakharov P. A., Rostovskii N. V., Khlebnikov A. F., Novikov M. S., Regiodivergent Synthesis of Butenolide-Based α- And β-Amino Acid Derivatives via Base-Controlled Azirine Ring Expansion.
Org. Lett. 2020, 22, 3023−3027. DOI: 10.1021/acs.orglett.0c00793, https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.0c00793
8) I.A. Smetanin, A.V. Agafonova, N.V. Rostovskii, A.F. Khlebnikov, D.S. Yufit, M.S. Novikov Stereoselective assembly of 3,4-epoxypyrrolines via nucleophilic addition induced domino cyclization of 6-halo-1-oxa-4-azahexatrienes.
Org. Chem. Front., 2020, 7, 525-530. DOI: 10.1039/C9QO01401B, https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/qo/c9qo01401b
9) P.A. Sakharov, N.V. Rostovskii, A.F. Khlebnikov, O.V. Khoroshilova, M.S. Novikov Transition Metal‐Catalyzed Synthesis of 3‐Coumaranone‐Containing NH‐Aziridines from 2H‐Azirines: Nickel(II) versus Gold(I).
Adv. Synth. Catal. 2019, DOI: 10.1002/adsc.201900366, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adsc.201900366
10) P.A. Sakharov, N.V. Rostovskii, A.F. Khlebnikov, T.L. Panikorovskii, M.S. Novikov 2H‑Azirines as C−C Annulation Reagents in Cu-Catalyzed Synthesis of Furo[3,2‑c]quinolone Derivatives.
Org. Lett. 2019, 21, 3615–3619. DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01043, https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.9b01043
Доклады на конференциях:
1) Ростовский Н.В., «The Chemistry of Diazo Compounds and Related Systems» (сентябрь 2021 года, Санкт-Петербург), устный доклад
2) Ростовский Н.В., Всероссийский Конгресс «КOST-2021» по химии гетероциклических соединений (октябрь 2021 года, Сочи), устный доклад
3) Титов Г.Д., IX Молодежная конференция ИОХ РАН, Москва, 11-12 ноября 2021 года, стендовый доклад
4) Филиппов И.П., VI North Caucasus Organic Chemistry Symposium, 18 - 22 April 2022, Stavropol, устный доклад
5) Ростовский Н.В., VI North Caucasus Organic Chemistry Symposium, 18 - 22 April 2022, Stavropol, приглашенный доклад
У членов научного коллектива есть успешный опыт совместной реализации научно-исследовательских проектов:
1)2019–2020 гг., грант Президента Российской Федерации (МК-2698.2019.3) «Синтез и изучение антибактериальных свойств 2Н-азирин-2-карбоновых кислот и их производных», руководитель – Ростовский Н.В., в числе исполнителей Сахаров П.А. и Титов Г.Д.
2)2019–2022 гг., грант РНФ № 19-73-10090 «Новые гетероциклические и металлоорганические соединения с антибактериальными и цитотоксическими свойствами», руководитель – Ростовский Н.В., в числе исполнителей Сахаров П.А., Титов Г.Д., Филиппов И.П., Васильченко Д.С., Рогачева Е.В.
3)2021 г., стипендия G-RISC 2021_2 F-2021b-24_r: Synthesis and biological activity of novel 1-pyrrolines and their artemisinin hybrids Synthesis and biological activity of novel 1-pyrrolines and their artemisinin hybrids (Ростовский Н.В., Цогоева С.Б. Филиппов И.П.).