Научная проблема, на решение которой направлен проект

Имидазол входит в состав многих важных биологических соединений. Так, например, аминокислота гистидин, содержащая в боковой цепи имидазольный фрагмент, присутствует в активных центрах многих белков и ферментов, играет важную роль в структуре и связывающих функциях гемоглобина. Механизм действия многих биологических систем, содержащих имидазольный фрагмент, нередко проходит через этап образования водородной связи с одним из атомов азота гетероцикла (в качестве донора или акцептора) и последующим переходом протона. При этом известно, что структура и свойства этих водородных связей, а следовательно, и термодинамические характеристики процесса перехода протона, сильно зависят от окружения имидазольного фрагмента. Главной проблемой является отсутствие детальных и систематических исследований, посвященных изучению влияния дополнительных невалентных взаимодействий на прочность водородных связей NH...O/N с участием имидазольного фрагмента.

Научная значимость и актуальность решения обозначенной проблемы

Производные имидазола встречаются во многих соединениях, имеющих биологическую активность, а также распространены среди лекарственных препаратов, имеющих антибактериальную, антимикробную, противовоспалительную, противоаллергическую, жаропонижающую, антиоксидантную, антипаразитную и противогрибкую активность. Такое широкое распространение имидазольных фрагментов обусловлено отчасти тем фактом, что имидазол является амфотерным, то есть может проявлять как основные, так и кислотные свойства. Для применения имидазольного фрагмента в качестве «строительного блока» для современных таргетных лекарственных препаратов необходимо научиться регулировать прочность образуемых водородных связей NH...O/N (в широких пределах: от полной блокировки, до максимального усиления). Таким образом, актуальность изучения систем с водородными связями, с участием имидазола, а также влияния на них дополнительных невалентных взаимодействий, определяется их важностью не только для фундаментального понимания многих биологических процессов, но также для создания таргетированных лекарств в составе комплексной терапии различных заболеваний.

Конкретная задача (задачи) в рамках проблемы, на решение которой направлен проект, ее масштаб и комплексность

Главными задачами проекта являются исследование взаимного влияния дополнительных невалентных взаимодействий на прочность водородных связей NH...O/N, образованных имидазольным фрагментом, и формирование практически значимых рекомендаций по подстройке прочности этих водородных связей для регулировки активности белков и лекарственных препаратов. Решение этой задачи предполагается осуществить посредством проведения квантово-химического моделирования различных комбинаций невалентных взаимодействий с участием имидазольного фрагмента, сравнения их прочности и оценки их влияния на электронное строение молекулярных систем.
Результаты этого исследования позволят лучше понять принципы работы некоторых биологических систем, а также могут быть применены для создания средств таргетной терапии различных заболеваний, в том числе систем их адресной доставки.

Научная новизна исследований, обоснование достижимости решения поставленной задачи (задач) и возможности получения предполагаемых результатов

Факт возможности образования с участием имидазольного кольца различных невалентных взаимодействий, в том числе водородных связей, pi-комплексов, известен давно и все они в отдельности достаточно хорошо изучены (см. пункт 4.5). Однако количественного и систематического описания систем, содержащих сразу несколько невалентных взаимодействий, исследования их взаимного влияния, и, следовательно, способов их регулировки, до сих по не проводилось. Таким образом, задача проекта является полностью оригинальной. Результаты проекта смогут найти широкое применение в вопросах современного органического синтеза, медицинской химии и биологии. Достижимость решения поставленной задачи определяется существенным заделом, полученным руководителем настоящего проекта при квантово-химических исследованиях систем с водородными связями, электронных оболочек различных молекул и их комплексов (см. раздел 4.7. «Имеющийся у руководителя проекта научный задел по проекту»), результаты которых опубликованы в высокорейтинговых журналах (18 статей с 2017 года, из них 13 в журналах Q1 по SJR). Реализация данного проекта сопряжена с использованием современных квантово-химических методов и «тяжелых» базисных наборов для описания относительно слабых взаимодействий, что стало доступно лишь в последние годы. Возможность получения ожидаемых результатов определяется также и наличием доступа к мощностям ресурсного центра «Вычислительный центр» СПбГУ и собственным вычислительным станциям.

Современное состояние исследований по данной проблеме

Аминокислоты являются строительными блоками трехмерных белковых структур. Каждая из них имеет свои уникальные структурные особенности и физико-химические свойства и играет незаменимую роль в биохимии и биологических функциях белков. Среди протеногенных аминокислот гистидин (His) является одним из наиболее универсальных участников белковой архитектуры и биологической активности [1-3]. В зависимости от pH среды гистидин может существовать как в нейтральной, так и в протонированной форме.
Соединения на основе имидазола находят применение в качестве лекарственных препаратов, агрохимикатов, искусственных материалов, супрамолекулярных лигандов, биомиметических катализаторов и пр. [4-6] Особенно широко производные имидазола используются в медицинской химии (например, клотримазол – противогрибковое средство, клофелин – антигипертензивное средство). На современном фармацевтическом рынке доступно довольно много препаратов на основе имидазола, также активно разрабатываются новые производные и исследуется их применимость в лечебных целях. Широкое распространение гистидина в молекулярных взаимодействиях обусловлено его уникальной молекулярной структурой. [7] Имидазольное кольцо представляет собой пятичленный ароматический высокополярный гетероцикл с двумя атомами азота, которые позволяют имидазольному кольцу выступать как в качестве донора, так и в качестве акцептора протона в водородной связи (т.е. имидазол амфотерен), а также участвовать в слабых взаимодействиях. [8] Имидазол существует в двух таутомерных формах, в которых атом водорода может располагаться на одном из двух атомов азота. Эти особые структурные характеристики имидазольного кольца позволяют его производным легко связываться с различными ферментами и рецепторами в биологических системах посредством разнообразных невалентных взаимодействий. Так, например, в составе белков аминокислотный остаток гистидина может с участием имидазольного фрагмента образовывать следующие типы молекулярных взаимодействий.
(1)Катион-π-взаимодействия [9-17]
Имидазольный фрагмент нейтральной формы гистидина может принимать участие во взаимодействиях с катионами металлов или органическими катионами (например, протонированными аминокислотами лизином и аргинином).
(2)π-π взаимодействия [18-23]
Ароматичное кольцо имидазола в нейтральной или протонированной форме может образовывать π-π-взаимодействия с ароматическими боковыми цепями других аминокислот (фениланин, тирозин и триптофан).
(3)Водородные связи [24-40]
NH-группа имидазола может выступать в качестве донора протона, а пиридиновый атом азота – акцептором протона в водородной связи. Так, например, при изучении рентгеновской структуры фермента холестеролоксидазы с субатомным разрешением было показано, что аминокислотный остаток гистидина в активном центре вовлечен в водородную связь в качестве донора протона. В активном центре гидролитического фермента ацетилхолинэстеразы человека пиррольный атом азота гистидина образует короткую и прочную водородную связь с глютамином. Аналогичные взаимодействия были обнаружены и в других ферментах (панкреатическая эластаза, некоторых изомеразах и пероксидазах). При помощи квантово-химических расчетов было показано, что водородные связи с участием гистидина стабилизируют промежуточный енолятный интермедиат в каталитическом цикле цитратсинтазы (фермент, который катализирует реакцию конденсации ацетата и оксалоацетата в цитоплазме аэробных организмов).
Имидазол в составе биологически важных молекул образует преимущественно водородные связи вида NH...O, хотя данные об образовании водородных связей вида NH...N тоже опубликованы. Также известен пример образования пиридиновым атомом азота бифуркатных водородных связей с OH и NH группами в составах белков-анкиринов. Известно, что NH-группа гистидина может образовывать NH...pi водородную связь с другими ароматическими аминокислотами, образуя комплексы Т-формы.
(4)Координационные взаимодействия [41,42]
Пиридиновый атом азота в имидазоле гистидина имеет неподеленную электронную пару, что позволяет ему координировать катионы металлов, таких как, например, Zn2+ и Ca2+.

Помимо биологических систем, имидазольные фрагменты также применяются для приготовления буферных растворов в диапазоне рН 6.2–7.8 при комнатной температуре, а также как хелатирующие агенты для связывания различных двухвалентных катионов, а также для очистки меченых гистидином белков методом металл-аффинной хроматографии (IMAC) [43,44]
В последние годы в литературе появилось несколько работ, посвященных идее увеличения (или регулирования) активности белков посредством их активации дополнительными невалентными взаимодействиями. В частности усиления прочности одного невалентного взаимодействия посредством другого. Однако, как известно, взаимное влияние множественных невалентных взаимодействий может быть как взаимно усиливающим (кооперативность), так и взаимно ослабляющим (антикооперативность). Так, например, синергетическое усиление галогенной связи посредством образования дополнительной водородной связи описано на примере фермента класса гидролаз – Т4 лизоцима. [45,46] Показано, что замена аминокислотного остатка тирозина в оригинальном Т4 лизоциме на хлортирозин (хлор вводился в мета-положение) увеличивает как термодинамическую стабильность (повышение температуры плавления на ~1°C и энтальпии плавления на 3 ккал/моль), так и ферментативную активность при повышенных температурах (на 15% выше, чем у исходного фермента при 40°C). В этом случае типично слабый донор галогенной связи хлор значительно усиливается за счет поляризации через внутримолекулярную водородную связь, образованную соседним гидроксильным заместителем в боковой цепи тирозина, что приводит к заметному синергетическому эффекту. При этом отмечается, что, например, бром и йод, хоть и являются более сильными донорами галогенной связи, ввиду своего размера, плохо «помещаются» в активный центр фермента, поэтому их введение приводит к дестабилизации фермента и снижению его активности. Такой эффект авторы работы назвали «галогенной связью, усиленной водородной связью» (сокращенно – HBeXB).
Принцип, лежащий в основе HBeXB, потенциально может быть применен к другим парам невалентных взаимодействий, тем самым расширяя их диапазон энергий и, следовательно, может быть в дальнейшем применен в качестве инструментов для современной молекулярной инженерии. Однако систематических исследований в этом направлении ещё не проводилось.

Список литературы:
[1] Martínez, A. (1995). Evidence for a functionally important histidine residue in human tyrosine hydroxylase. Amino Acids, 9(3), 285-292.
[2] Uchida, K. (2003). Histidine and lysine as targets of oxidative modification. Amino acids, 25(3), 249-257.
[3] Li, F., Fitz, D., Fraser, D. G., & Rode, B. M. (2010). Catalytic effects of histidine enantiomers and glycine on the formation of dileucine and dimethionine in the salt-induced peptide formation reaction. Amino Acids, 38(1), 287-294.
[14 Forte, B., Malgesini, B., Piutti, C., Quartieri, F., Scolaro, A., & Papeo, G. (2009). A submarine journey: The pyrrole-imidazole alkaloids. Marine drugs, 7(4), 705-753.
[5] Gao, G., Xiao, R., Yuan, Y., Zhou, C. H., You, J., & Xie, R. G. (2002). Efficient imidazolium catalysts for the benzoin condensation. Journal of Chemical Research, 2002(6), 262-263.
[6] Jiang, H. Y., Zhou, C. H., Luo, K., Chen, H., Lan, J. B., & Xie, R. G. (2006). Chiral imidazole metalloenzyme models: Synthesis and enantioselective hydrolysis for α-amino acid esters. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 260(1-2), 288-294.
[7] Mrozek, A., Karolak-Wojciechowska, J., & Kieć-Kononowicz, K. (2003). Five-membered heterocycles. Part III. Aromaticity of 1, 3-imidazole in 5+ n hetero-bicyclic molecules. Journal of Molecular Structure, 655(3), 397-403.
[8] Molina, P., Tárraga, A., & Otón, F. (2012). Imidazole derivatives: A comprehensive survey of their recognition properties. Organic & Biomolecular Chemistry, 10(9), 1711-1724.
[9] Priyakumar, U. D., Punnagai, M., Mohan, G. K., & Sastry, G. N. (2004). A computational study of cation–π interactions in polycyclic systems: exploring the dependence on the curvature and electronic factors. Tetrahedron, 60(13), 3037-3043.
[10] Reddy, A. S., & Sastry, G. N. (2005). Cation [M= H+, Li+, Na+, K+, Ca2+, Mg2+, NH4+, and NMe4+] interactions with the aromatic motifs of naturally occurring amino acids: a theoretical study. The Journal of Physical Chemistry A, 109(39), 8893-8903.
[11] Engerer, L. K., & Hanusa, T. P. (2011). Geometric effects in olefinic cation− π interactions with alkali metals: a computational study. The Journal of Organic Chemistry, 76(1), 42-49.
[12] Crowley, P. B., & Golovin, A. (2005). Cation–π interactions in protein–protein interfaces. Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, 59(2), 231-239.
[13] Vijay, D., & Sastry, G. N. (2008). Exploring the size dependence of cyclic and acyclic π-systems on cation–π binding. Physical Chemistry Chemical Physics, 10(4), 582-590.
[14] Matsumura, H., Yamamoto, T., Leow, T. C., Mori, T., Salleh, A. B., Basri, M., ... & Rahman, R. N. Z. R. A. (2008). Novel cation‐π interaction revealed by crystal structure of thermoalkalophilic lipase. Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, 70(2), 592-598.
[15] Reddy, A. S., Zipse, H., & Sastry, G. N. (2007). Cation− π interactions of bare and coordinatively saturated metal ions: contrasting structural and energetic characteristics. The Journal of Physical Chemistry B, 111(39), 11546-11553.
[16] Schottel, B. L., Chifotides, H. T., & Dunbar, K. R. (2008). Anion-π interactions. Chemical Society Reviews, 37(1), 68-83.
[17] Burley, S. K., & Petsko, G. A. (1986). Amino‐aromatic interactions in proteins. FEBS letters, 203(2), 139-143.
[18] Grimme, S. (2008). Do special noncovalent π–π stacking interactions really exist?. Angewandte Chemie International Edition, 47(18), 3430-3434.
[19] Mignon, P., Loverix, S., Steyaert, J., & Geerlings, P. (2005). Influence of the π–π interaction on the hydrogen bonding capacity of stacked DNA/RNA bases. Nucleic acids research, 33(6), 1779-1789.
[20] Janiak, C. (2000). A critical account on π–π stacking in metal complexes with aromatic nitrogen-containing ligands. Journal of the Chemical Society, Dalton Transactions, (21), 3885-3896.
[21] Churchill, C. D., & Wetmore, S. D. (2009). Noncovalent interactions involving histidine: the effect of charge on π− π stacking and T-shaped interactions with the DNA nucleobases. The Journal of Physical Chemistry B, 113(49), 16046-16058.
[22] Tan, X., Chen, H., Gu, C., Zang, J., Zhang, T., Wang, H., & Zhao, G. (2020). Converting histidine-induced 3D protein arrays in crystals into their 3D analogues in solution by metal coordination cross-linking. Communications Chemistry, 3(1), 1-9.
[23] Fu, T., Smith, S., Camarasa-Gómez, M., Yu, X., Xue, J., Nuckolls, C., ... & Wei, S. (2019). Enhanced coupling through π-stacking in imidazole-based molecular junctions. Chemical science, 10(43), 9998-10002.
[24] Meyer, E. A., Castellano, R. K., & Diederich, F. (2003). Interactions with aromatic rings in chemical and biological recognition. Angewandte Chemie International Edition, 42(11), 1210-1250.
[25] Hughes, R. M., & Waters, M. L. (2006). Effects of Lysine Acetylation in a β-Hairpin Peptide: Comparison of an Amide− π and a Cation− π Interaction. Journal of the American Chemical Society, 128(41), 13586-13591.
[26] Trachsel, M. A., Ottiger, P., Frey, H. M., Pfaffen, C., Bihlmeier, A., Klopper, W., & Leutwyler, S. (2015). Modeling the Histidine–Phenylalanine Interaction: The NH··· π Hydrogen Bond of Imidazole· Benzene. The Journal of Physical Chemistry B, 119(25), 7778-7790.
[27] Sirois, S., Proynov, E. I., Truchon, J. F., Tsoukas, C. M., & Salahub, D. R. (2003). A density functional study of the hydrogen‐bond network within the HIV‐1 protease catalytic site cleft. Journal of computational chemistry, 24(9), 1110-1119.
[28] Krishna Deepak, R. N. V., & Sankararamakrishnan, R. (2016). N–H··· N hydrogen bonds involving histidine imidazole nitrogen atoms: A new structural role for histidine residues in proteins. Biochemistry, 55(27), 3774-3783.
[29] Iyer, A. H., Krishna Deepak, R. N. V., & Sankararamakrishnan, R. (2018). Imidazole Nitrogens of Two Histidine Residues Participating in N–H··· N Hydrogen Bonds in Protein Structures: Structural Bioinformatics Approach Combined with Quantum Chemical Calculations. The Journal of Physical Chemistry B, 122(3), 1205-1212.
[30] He, J., Xu, S., & Mixson, A. J. (2020). The Multifaceted Histidine-Based Carriers for Nucleic Acid Delivery: Advances and Challenges. Pharmaceutics, 12(8), 774.
[31] Lario, P. I., Sampson, N., & Vrielink, A. (2003). Sub-atomic resolution crystal structure of cholesterol oxidase: what atomic resolution crystallography reveals about enzyme mechanism and the role of the FAD cofactor in redox activity. Journal of molecular biology, 326(5), 1635-1650.
[32] Lario, P. I., Sampson, N., & Vrielink, A. (2003). Sub-atomic resolution crystal structure of cholesterol oxidase: what atomic resolution crystallography reveals about enzyme mechanism and the role of the FAD cofactor in redox activity. Journal of molecular biology, 326(5), 1635-1650.
[33] Massiah, M. A., Viragh, C., Reddy, P. M., Kovach, I. M., Johnson, J., Rosenberry, T. L., & Mildvan, A. S. (2001). Short, strong hydrogen bonds at the active site of human acetylcholinesterase: proton NMR studies. Biochemistry, 40(19), 5682-5690.
[34] Tamada, T., Kinoshita, T., Kurihara, K., Adachi, M., Ohhara, T., Imai, K., ... & Tada, T. (2009). Combined high-resolution neutron and X-ray analysis of inhibited elastase confirms the active-site oxyanion hole but rules against a low-barrier hydrogen bond. Journal of the American Chemical Society, 131(31), 11033-11040.
[35] Makins, C., Miros, F. N., Scrutton, N. S., & Wolthers, K. R. (2012). Role of histidine 225 in adenosylcobalamin-dependent ornithine 4, 5-aminomutase. Bioorganic Chemistry, 40, 39-47.
[36] Mulholland, A. J., & Richards, W. G. (1998). Modeling enzyme reaction intermediates and transition states: citrate synthase. The Journal of Physical Chemistry B, 102(34), 6635-6646.
[37] Mulholland, A. J., & Richards, W. G. (1997). Acetyl‐CoA enolization in citrate synthase: A quantum mechanical/molecular mechanical (QM/MM) study. Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, 27(1), 9-25.
[38] van der Kamp, M. W., Zurek, J., Manby, F. R., Harvey, J. N., & Mulholland, A. J. (2010). Testing high-level QM/MM methods for modeling enzyme reactions: acetyl-CoA deprotonation in citrate synthase. The Journal of Physical Chemistry B, 114(34), 11303-11314.
[39] Preimesberger, M. R., Majumdar, A., Aksel, T., Sforza, K., Lectka, T., Barrick, D., & Lecomte, J. T. (2015). Direct NMR detection of bifurcated hydrogen bonding in the α-helix N-caps of ankyrin repeat proteins. Journal of the American Chemical Society, 137(3), 1008-1011.
[40] Preimesberger, M. R., Majumdar, A., Rice, S. L., Que, L., & Lecomte, J. T. (2015). Helix-Capping Histidines: Diversity of N–H··· N Hydrogen Bond Strength Revealed by 2h J NN Scalar Couplings. Biochemistry, 54(46), 6896-6908.
[41] Remko, M., Fitz, D., & Rode, B. M. (2008). Effect of metal ions (Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Ni2+, Cu2+, and Zn2+) and water coordination on the structure and properties of L-arginine and zwitterionic L-arginine. The Journal of Physical Chemistry A, 112(33), 7652-7661.
[42] Kang, S. O., Hossain, M. A., & Bowman-James, K. (2006). Influence of dimensionality and charge on anion binding in amide-based macrocyclic receptors. Coordination chemistry reviews, 250(23-24), 3038-3052.
[43] Porath, J., Carlsson, J. A. N., Olsson, I., & Belfrage, G. (1975). Metal chelate affinity chromatography, a new approach to protein fractionation. Nature, 258(5536), 598-599.
[44] Cheung, R. C. F., Wong, J. H., & Ng, T. B. (2012). Immobilized metal ion affinity chromatography: a review on its applications. Applied microbiology and biotechnology, 96(6), 1411-1420.
[45] Carlsson, A. C. C., Scholfield, M. R., Rowe, R. K., Ford, M. C., Alexander, A. T., Mehl, R. A., & Ho, P. S. (2018). Increasing enzyme stability and activity through hydrogen bond-enhanced halogen bonds. Biochemistry, 57(28), 4135-4147.
[46] Riel, A. M. S., Rowe, R. K., Ho, E. N., Carlsson, A. C. C., Rappé, A. K., Berryman, O. B., & Ho, P. S. (2019). Hydrogen bond enhanced halogen bonds: a synergistic interaction in chemistry and biochemistry. Accounts of chemical research, 52(10), 2870-2880.

Предлагаемые методы и подходы, общий план работы на весь срок выполнения проекта и ожидаемые результаты

Основным методом при реализации данного проекта будут методы квантовой химии. В зависимости от размера систем и текущей доступности вычислительных ресурсов, для расчетов будут использованы методы функционала плотности (гибридные и двойные гибридные), методы теории возмущений Мёллера-Плессета, а также базисные наборы с тройным ζ-расщеплением для точного описания распределения электронной плотности. Расчеты будут проводиться с использованием ПО Gaussian, ORCA, CP2K.
Для визуализации распределений электронной плотности, электростатического потенциала, функции локализации электронов будет использован код MultiWFN.
Для оценки степени ароматичности цикла будут использованы ядерно-независимый химический сдвиг (NICS), а также авторская методика зондирования внешних электронных оболочек атомом гелия-3.
Для выполнения проекта будет задействовано современное вычислительное оборудование ресурсного центра СПбГУ «Вычислительный центр» (http://cc.spbu.ru), а также собственные вычислительные станции.
Общий план работ представляется логичным разделить на два подпроекта, работа над которыми на некоторых этапах может вестись параллельно.

Подпроект 1. Исследование взаимодействия невалентных взаимодействий с участием имидазольного фрагмента
В данном подпроекте будут изучены следующие виды водородных связей с участием атомов азота имидазольного кольца:
1.Водородная связь NH...X, образованная NH-группой имидазола. В качестве акцепторов протона будут рассмотрены несколько азотистых и кислородных оснований.
2.Водородная связь NH...X, образованная пиридиновым атомом азота имидазола. В качестве доноров протона будут рассмотрены несколько NH-доноров, типа пиррола или вторничных аминов.
3.Бифуркатные водородные связи NH...X, образованные пиридиновым атомом азота имидазола. В качестве доноров протона будут рассмотрены OH и NH-доноры протона.

Для трех видов систем с водородной связью будет исследовано влияние дополнительных взаимодействий, например, образования pi-pi взаимодействий, комплексов с водородной связью NH...pi, нижняя строка), но не ограничиваясь лишь ими. Также предполагается изучить влияния дополнительных заместителей, способных к образованию невалентных взаимодействий (например, атомов галогена), на водородные связи, образованные имидазолом.

Общий план работ по подпроекту:
1.Получение и анализ структур комплексов имидазола с тремя видами водородных связей, изолированной молекулы имидазола. Исследование особенностей их внешних электронных оболочек.
2.Получение и анализ структур комплексов имидазола с тремя видами водородных связей с дополнительными невалентыми взаимодействиями. Сравнение прочностей изолированных и связанных с другими невалентными взаимодействиями водородных связей. Оценка меры кооперативности.
3.Публикация результатов работы.

Подпроект 2. Исследование взаимодействия невалентных взаимодействий с участием бензимидазольного фрагмента
В рамках подпроекта 2 планируется провести аналогичное исследование для бензимидазольного фрагмента, который представляет собой гетероцикл, состоящий из имидазольного и бензольного колец. Интерес к бензимидазольному фрагменту обусловлен тем, что он с одной стороны содержит интересующий нас имидазольный фрагмент, но при этом имеет существенно отличное электронное строение, а с другой стороны, бензимидазольный фрагмент также нередко встречается в активных центрах белков и участвует в образовании водородных связей в них. В подпроекте будут рассмотрены всевозможные виды водородных связей, образованные атомами азота бензимидазольного фрагмента, возможности их активации/деактивации посредством образования дополнительных невалентных взаимодействий. Также по результатам выполнения двух подпроектов будут сделаны общие выводы и проведено сравнение имидазольного и бензимидазольного фрагментов между собой, а также расчетных данных, полученных в рамках данного проекта и доступных в литературе экспериментальных данных. Однако подробный план работы можно будет сформулировать лишь после проведения первых тестовых расчетов в рамках подпроекта 1, поэтому план работы по подпроекту 2 будет уточнен в ходе реализации проекта.

Общий план работ можно представить в виду следующего календарного плана.
1.Июль 2022 – апрель 2023: работа над подпроектом 1.
2.Май 2023 – июль 2023: публикация результатов выполнения подпроекта 1.
3.Январь 2023 – февраль 2024: работа над подпроектом 2.
4.Март 2024 – июнь 2024: публикация результатов выполнения подпроекта 2.

Имеющийся у руководителя проекта научный задел по проекту, наличие опыта совместной реализации проектов (указываются полученные ранее результаты, разработанные программы и методы)
Руководителем коллектива (Тупикина Е.) были разработаны и развиты методики спектральной диагностики комплексов с водородной связью, а именно, установлены количественные зависимости между спектральными параметрами и геометрией, энергией, а также свойствами внешней электронной оболочки комплексов с водородной связью. В частности, при помощи квантово-химических методов построены простых в использовании корреляционные уравнения, связывающих спектральные параметры с геометрией и энергией для водородных связей FH···F, FH···Cl, NH···N и CH···X (X = O, N, F) [1–5]. На примере ионных кластеров вида [FH]nCl(–) отработана методика исследования систем с множественными водородными связями, в частности их взаимного влияния [2]. Была разработана новая методика зондирования внешних электронных оболочек атомом гелия-3. Апробация методики проведена на широком круге объектов с неподеленными электронными парами [6–7]. Последние работы руководителя проекта посвящены исследованиям методами квантовой химии деталей каталитического механизма антиоксидантного фермента глутатионпероксидазы [8–9].
Также руководитель проекта имеет опыт работы с твердотельным спектрометром ЯМР, полученный в ходе стажировок в университете Регенсбурга, Германия. Полученный опыт был применен для твердотельного исследования комплексов с водородными связями, образованными фосфиноксидами и фосфиновыми кислотами, в частности для исследования возможностей спектральной диагностики геометрии и прочности водородных связей вида OH···O по величинам изотропного значения химического сдвига 31P, так и по величинам отдельных компонент тензора анизотропии химического сдвига 31P [10].

Список литературы к пункту
1.Tupikina, E. Y., Sigalov, M., Shenderovich, I. G., Mulloyarova, V. V., Denisov, G. S., & Tolstoy, P. M. (2019). Correlations of NHN hydrogen bond energy with geometry and 1H NMR chemical shift difference of NH protons for aniline complexes. The Journal of Chemical Physics, 150(11), 114305.
2.Tupikina, E. Y., Denisov, G. S., & Tolstoy, P. M. (2019). Anticooperativity of FH··· Cl− hydrogen bonds in [(FH)nCl]− clusters (n= 1… 6). Journal of Computational Chemistry, 40(32), 2858-2867.
3.E. Yu. Tupikina, G. S. Denisov, A. S. Antonov, P. M. Tolstoy (2020). Unusual behaviour of the spin-spin coupling constant 1JCH upon formation of CH•••X hydrogen bond. Phys. Chem. Chem. Phys., 22, 1994-2000. DOI: 10.1039/C9CP05964D
4.E.Yu. Tupikina, K.G. Tokhadze, V.V. Karpov, G.S. Denisov, P.M. Tolstoy (2020). Stretching force constants as descriptors of energy and geometry of F···HF hydrogen bonds. Spectrochim. Acta A, 241, 118677. DOI: 10.1016/j.saa.2020.118677.
5.E.Yu. Tupikina, P.M. Tolstoy, A.A. Titova, M.A. Kostin, G.S. Denisov (2021). Estimations of FH···X hydrogen bond energies from IR intensities: Iogansen's rule revisited. J. Comput. Chem., 41, 42(8), 564–571. DOI: 10.1002/jcc.26482.
6.Tupikina, E. Y., Efimova, A. A., Denisov, G. S., & Tolstoy, P. M. (2018). Outer electronic shell visualization by NMR chemical shift laplacian of a helium probe. Journal of Computational Chemistry, 39(29), 2459-2462.
7.Tupikina, E. Y., Tokhadze, K. G., Denisov, G. S., & Tolstoy, P. M. (2020). Lone pairs mapping by Laplacian of 3He NMR chemical shift. Journal of Computational Chemistry. Published online. DOI: 10.1002/jcc.26166.
8.Tupikina, E.Y., Karpov, V.V., Tolstoy, P.M. (2021). On the influence of water molecules on the outer electronic shells of R-SeH, R-Se(−) and R-SeOH fragments in the selenocysteine amino acid residue. Physical Chemistry Chemical Physics, 23(25), 13965–13970. DOI: 10.1039/d1cp01345a.
9.Karpov, V.V., Puzyk, A.M., Tolstoy, P.M., Tupikina, E.Y. (2021). Hydration of selenolate moiety: Ab initio investigation of properties of O-H-Se(−) hydrogen bonds in CH3Se(−)(H2O)n clusters. Journal of Computational Chemistry, 42(28), 2014–2023 DOI: 10.1002/jcc.26733.
10.Tupikina, E. Y., Bodensteiner, M., Tolstoy, P. M., Denisov, G. S., & Shenderovich, I. G. (2018). P=O Moiety as an Ambidextrous Hydrogen Bond Acceptor. The Journal of Physical Chemistry C, 122(3), 1711-1720.