Проект направлен на решение проблемы поиска подходов к лечению социально значимых нейродегенеративных заболеваний. Целый ряд неизлечимых нейродегенеративных заболеваний связан с формированием в головном мозге цитотоксических амилоидных агрегатов и нейрональных стресс-гранул, репрограммирующих трансляцию. Одним из важнейших элементов патологического каскада при болезни Альцгеймера является формирование нейрональных стресс-гранул в ответ на различные стрессовые воздействия. Стрессовые воздействия вызывают активацию киназ, запускающих каскад, приводящий к фосфорилированию и агрегации РНК-связывающих белков и формированию стресс-гранул. Эти цитоплазматические структуры включают в себя молекулы РНК и РНК-связывающих белков. Формирование нейрональных стресс-гранул приводит к репрограммированию трансляции и активации трансляции мРНК провоспалительных цитокинов, в частности ключевого цитокина TNF alpha. При болезни Альцгеймера образование стресс-гранул носит необратимый характер, и хроническое увеличение уровня TNF alpha в мозге приводит к апоптозу и нейродегенерации. Закономерности сборки нейрональных стресс-гранул и их состав исследованы далеко не полно. Поиск препаратов, способствующих разборке стресс-гранул, рассматривается как одна из основных стратегий предотвращения и лечения болезни Альцгеймера.
В рамках проекта планируется выявить ключевые белки, агрегация которых определяет сборку этих структур. На основании наших предварительных данных есть основания полагать, что в этот процесс вовлечены функциональные амилоиды головного мозга. Используя панель нейропептидов, а также ингибиторов киназ, блокирующих фосфорилирование и агрегацию белков стресс-гранул, будут выявлены прототипы препаратов, способствующих предотвращению формирования и (или) разборке стресс-гранул. Также будет проведён скрининг белков и пептидов головного мозга, связывающих TNF alpha и его основные рецепторы TNFR1 и TNFR2. Будет оцениваться эффект выявленных в скрининге белков и нейропептидов на ингибирование нейротоксического эффекта TNF alpha. Все задачи, поставленные в проекте, являются новыми и базируются на научном и методическом заделе коллектива. Научная значимость и актуальность проекта связана с выявлением ингибиторов киназ, нейропептидов и белков, регулирующих нейрональный стресс-ответ. Также в проекте будет оцениваться роль функциональных амилоидов головного мозга в норме и при патологии. Нейрональные стресс-гранулы, а также провоспалительный цитокин TNF alpha в настоящее время рассматриваются как одни из основных мишеней для терапии социально значимых нейродегенеративных заболеваний. Исследование закономерностей сборки стресс-гранул и выявление белков, играющих ключевую роль в регуляции этого процесса, имеет фундаментальное значение. С биомедицинской точки зрения большой интерес представляет поиск факторов, контролирующих цитотоксическую активность провоспалительного цитокина TNF alpha. Есть основания полагать, что в мозге регуляция нейропротекторных и цитотоксических эффектов TNF alpha контролируется нейрогормонами. Впервые планируется провести протеомный скрининг нейропептидов и белков, взаимодействующих с провоспалительным цитокином TNF alpha и его ключевыми рецепторами. Выявление ингибиторов стресс-индуцируемых киназ, а также белков и пептидов, регулирующих формирование нейрональных стресс-гранул и ингибируюших нейротоксический эффект TNF alpha, может иметь не только фундаментальную, но и биомедицинскую значимость.
