Технология секвенирования нового поколения (Next-generation sequencing – NGS) стала революционным техническим прорывом для изучения причин развития наследственных патологий. Ее активное применение в научной и клинической практике позволило идентифицировать множество ранее не описанных причинных генов, а в сочетании с РНК-секвенированием и исследованием метаболомного профиля привело к раскрытию молекулярного патогенеза целого ряда болезней. Все это заложило основу для современной персонализированной (прецизионной) медицины. В данный момент, во множестве биомедицинских лабораторий идет интенсивное накопление данных, связанных с ассоциаций между геномными вариантами и фенотипическими признаками.
Во многих случаях, обнаруженные мутации, связанные с болезнями, находятся в участках генома кодирующих белки. Чтобы понять смысл этих мутаций, требуется информация о пространственной структуре белков, а также об их функциональных взаимосвязях. Именно поэтому структурная биоинформатика, связанная с анализом последовательность-структура-функция белка, играет все более важную роль в медико-биологических исследованиях. Однако, сегодня, наши возможности анализа данных мутаций с точки зрения структуры белков не поспевают за экспоненциальным ростом клинических данных и данных секвенирования.
Новизна данного проекта заключается в восполнении этого пробела посредством разработки структурно-биоинформатических подходов и эффективных компьютерных программ для крупномасштабного анализа белковых мутаций, связанных с наследственными заболеваниями. Это, в свою очередь, может привести к пониманию молекулярных причин болезней, идентификации на поверхности белков наиболее важных мест связывания лекарственных препаратов и, в конечном итоге, к разработке лекарств.
Для достижения целей проекта в нем обьединены эксперты, обладающие полным набором комплементарных методов и знаний. Среди них ученые ОИ Института молекулярной биологии и генетики НМИЦ им. В.А. Алмазова, работающие с данными ассоциации между геномными вариантами и фенотипическими признаками кардиомиопатий, и исследователи ИТМО, разрабатывающие биоинформатические подходы для анализа структурных состояний белка и ведущих исследования по поиску и доставке лекарственных препаратов.
Конкретной задачей проекта, на которой будут проверяться наши комплексные подходы является расшифровка молекулярных механизмов, ассоциированных с кардиомиопатиями, в частности амилоидным поражением миокарда, и иидентификация мишений для терапевтического воздействия. Данные научное направление, посвященное молекулярно-клеточным основам генетически-обусловленных заболеваний миокарда, в течение многих лет разрабатывается на базе Института молекулярной биологии и генетики НМИЦ им. В.А. Алмазова. Эта научная тематика является основной темой исследований руководителя института и участницы этого проекта – Костаревой А.А. Данные о белках и их мутациях ассоциированных с кардиомиопатиями, полученные в НМИЦ им. В.А. Алмазова будут проанализированы участниками проекта от Университета ИТМО (ответственный, Каява А.В.), используя современные методы структурной биоинформатики и молекулярного моделирования. Группа Каява А.В в течение нескольких лет интенсивно работает над компьютерными программами, позволяющими предсказывать структурное состояние белковых молекул на основе анализа их аминокислотной последовательности. Что особенно важно для этого проекта, ими разработана уникальная компьютерная программа “ArchCandy”, позволяющая предсказывать участки белковых последовательностей, склонные к формированию амилоидных агрегатов, связанных с заболеванием. Этот метод открывает захватывающие возможности установления мутации ведущих к амилодозам и, в частности, в этом проекте, к амилоидным поражениям миокарда. Помимо этого, ArchCandy разработан для предсказания трехмерной структуры амилоидных фибрилл.
Это позволит изпользовать новые подходы для разработки лекарств, подавляющих амилоидогенез на основе in silico докинга на структурах амилоидных мишеней. Новый подход выгодно отличается от стратегий «слепых» тестов больших библиотек химических веществ, которые сегодня, как правило, используются научными группами и фармацевтическими компаниями. Эта часть работы, а также способы доставки этих лекарств к белковым мишеням в огранизме будут разрабатываться командой химиков-биооргаников Университета ИТМО во главе с Успенской М.В и Морозкиной С. Эта команда имеет большой опыт разработки и синтеза лекарственных соединений, их доклинических исследований на животных моделях и оценкой их токсичности и биодоступности, а также разрабатки системы доставки лекарственных препаратов на основе биополимеров.
Объединение специалистов высочайшего уровня, обладающих комплементарной экспертизой в одном коллективе, а также новизна подходов– является залогом получения оригинальных результатов и реализации всех поставленных в проекте задач.
