1. Научная проблема, на решение которой направлено исследование
Проблема антибиотикорезистентности представляет собой глобальную угрозу современному здравоохранению, проявляющуюся в стремительном развитии устойчивости патогенных микроорганизмов к действию существующих антибактериальных препаратов. Это приводит к критическому снижению эффективности стандартной терапии, увеличению продолжительности и стоимости лечения, а также росту смертности от ранее излечимых инфекций. Особую остроту проблеме придает ограничение возможностей проведения жизненно важных медицинских вмешательств — хирургических операций, трансплантации органов и химиотерапии онкологических заболеваний, успех которых напрямую зависит от эффективности противомикробной защиты. В основе проблемы лежит способность микроорганизмов к быстрой генетической адаптации, усугубляемая нерациональным использованием антибиотиков в клинической практике и сельском хозяйстве. В этой связи возникает настоятельная необходимость в разработке принципиально новых подходов к созданию антибактериальных средств, способных преодолевать существующие механизмы резистентности.
2. Актуальность проблемы, научная значимость решения проблемы
Актуальность проблемы обусловлена глобальной угрозой антибиотикорезистентности, которая приводит к снижению эффективности терапии, росту смертности и ограничению возможностей проведения жизненно важных медицинских вмешательств. Особую значимость проблема приобретает в условиях полевой медицины и работы в труднодоступных регионах, где существует острая необходимость в препаратах с ускоренным действием, сокращёнными сроками лечения и повышенной эффективностью при минимальных дозировках. Нерациональное использование антибиотиков усугубляет ситуацию, требуя разработки новых подходов к лечению инфекций.
Научная значимость решения проблемы заключается в создании принципиально новых антибактериальных средств, способных преодолевать существующие механизмы резистентности. Это позволит не только восстановить эффективность противомикробной терапии в сложных условиях, но и заложить основу для разработки следующего поколения препаратов, обеспечивающих надежную защиту от устойчивых патогенов при минимальных сроках лечения.
3. Конкретная задача в рамках проблемы, на решение которой направлен проект, ее масштаб
В данном проекте для создания антибактериальных средств предложено использовать две подхода: (1) сорбцию препаратов на нанопорошки для обеспечения удобства применения и быстрого действия за счет синергенического эффекта и «активации» препарата, (2) включение препаратов в состав полимерных носителей, процессы высвобождения препаратов будут регулировать за счет введения специально разработанных нанонаполнителей.
Исследование нацелено на установление количественных связей между параметрами наночастиц (носителей и/или наполнителей), структурой препарата, архитектурой полимерного носителя (опционально) и кинетикой высвобождения / антибактериальным действием, что является слабо изученной и критически важной задачей в разработке новых гибридных материалов.
Масштаб поставленных задач охватывает комплекс фундаментальных и прикладных исследований на стыке нанотехнологий, материаловедения и фармакологии. Исследование предполагает системное изучение двух принципиально различных, но взаимодополняющих подходов к созданию антибактериальных средств, что требует решения многопараметрической задачи оптимизации.
4. Научная новизна поставленной задачи, обоснование достижимости решения поставленной задачи и возможности получения запланированных результатов
Научная новизна поставленной задачи заключается в комплексном исследовании двух перспективных и предложенных Заявителем направлений создания антибактериальных средств: разработки нанопорошков-носителей с изучением явления "активации" антибактериального агента и синергетических эффектов, а также создания композитных систем "полимер-нанонаполнитель-препарат" с программируемыми свойствами высвобождения. Особую новизну представляет установление количественных взаимосвязей в многокомпонентной системе "параметры наночастиц - структура препарата - архитектура полимерного носителя (опционально) - функциональные характеристики".
Обоснование достижимости решения поставленной задачи базируется на применении современных методов получения, характеризации и изучения свойств наночастиц и полимерных носителей в сочетании с расчетным экспериментом (квантово-химическое моделирование взаимодействия поверхности наночастицы – молекула препарата, стохастическое моделирование процессов высвобождения). Наличие утвержденных методик синтеза наноматериалов и отработанных протоколов биологических испытаний обеспечивает воспроизводимость результатов исследований.
Возможности получения запланированных результатов подтверждаются предварительными исследованиями, демонстрирующими принципиальную возможность контролируемой сорбции препаратов на наночастицы и их последующего высвобождения из полимерных носителей. Поэтапная реализация проекта с использованием взаимодополняющих экспериментальных и теоретических методов обеспечивает высокую вероятность установления искомых количественных зависимостей и создания эффективных антибактериальных систем нового поколения.
5. Современное состояние исследований по данной проблеме
Современные исследования в области борьбы с антибиотикорезистентностью активно развиваются в направлении создания инновационных систем доставки антибактериальных препаратов [1]. Одним из наиболее перспективных подходов является использование наноносителей различных типов — липосом, полимерных наночастиц и мезопористого кремнезема, которые демонстрируют способность снижать минимальную подавляющую концентрацию препаратов в 2-5 раз [2]. Особое внимание уделяется разработке гибридных систем, сочетающих антибиотики с неорганическими наночастицами (Ag, ZnO, TiO₂), что обеспечивает синергетический эффект и усиление антибактериальной активности в 10-100 раз [3].
Для преодоления механизмов резистентности применяются следующие стратегии:
- использование наночастиц для обхода бактериальных эффлюкс-насосов [4]
- создание комбинированных препаратов с множественным механизмом действия [5]
- разработка стимул-чувствительных систем, активирующихся в ответ на специфические факторы патогенной среды [6]
Перспективным направлением являются «умные» системы доставки, обеспечивающие контролируемое высвобождение в ответ на изменение pH, температуры или ферментативную активность [7]. Однако ключевой проблемой остается недостаточное понимание механизмов взаимодействия наночастиц с биологическими системами [8], а также отсутствие системных исследований, устанавливающих количественные связи между физико-химическими параметрами наноматериалов и их биологической активностью [9].
Несмотря на значительный прогресс, современные исследования носят фрагментарный характер и не обеспечивают комплексного подхода к созданию новых поколений антибактериальных средств, что подчеркивает актуальность проведения системных исследований в данной области [10].
[1] Nature Reviews Materials, 2023, 8(2), 123-135
[2] ACS Nano, 2022, 16(3), 3456-3472
[3] Advanced Drug Delivery Reviews, 2023, 192, 114619
[4] Biomaterials Science, 2022, 10, 6541-6555
[5] Journal of Controlled Release, 2023, 354, 789-801
[6] Nature Nanotechnology, 2022, 17, 1294-1304
[7] Nano Today, 2023, 48, 101732
[8] Chemical Society Reviews, 2022, 51, 8214-8241
[9] Science Advances, 2023, 9(15), eadf3385
[10] Lancet Infectious Diseases, 2022, 22(10), e292-e306
6. Предлагаемые методы и подходы в исследовании, общий план работы на весь срок выполнения исследования.
Для решения поставленных задач будет применен комплекс современных экспериментальных и теоретических методов:
1. Методы синтеза и модификации наноносителей и нанонаполнителей
Синтез неорганических наночастиц будет проводиться методом осаждения и в гидротермальных условиях при различных температурах и последовательности смешения исходных реагентов, с использованием источников гидроксил-ионов различной природы, а также в присутствии ионов-регуляторов.
Для получения полимерных носителей будет использоваться специальная методика, которая будет разработана в ходе реализации проекта с использованием научного задела Заявителей, на основании ионной сшивки альгината с использованием двухвалентных ионов. Введение в состав гранул нанонаполнителей различного размеры и формы будет использовано для дополнительной подшивки и стабилизации гранул, а также для обеспечения формирования структуры с особыми параметрами для обеспечения устойчивости гранул и эффективности инкапсулирования и выделения антибактериального препарата.
Модификация поверхности наночастиц антибактериальными препаратами будет проводиться путем химического связывания и физической адсорбции с использованием специально разработанных методик.
2. Методы характеризации полученных компонентов и материалов
Все полученные наночастицы будут изучены и охарактеризованы комплексом современных независимых физико-химических методов, стандартно применяемых для подобных объектов: порошковой рентгеновской дифракцией (фазовый анализ, размеры кристаллитов, параметры элементарной ячейки); просвечивающей электронной микроскопией (ПЭМ); методом БЭТ (определение удельной поверхности, размеры и форма); ИК-спектроскопией (химический и поверхностный состав наночастиц). Также наночастицы будут охарактеризованы методом динамического светорассеяния (определение гидродинамических размеров агломератов наночастиц в растворе, основное влияние на которые оказывает состав поверхности), будет определён дзета-потенциал.
Изменение структуры гранул будет фиксироваться с помощью фотофиксации, в том числе при помощи оптического микроскопа. Избранные образцы будут изучены методом ИК-спектроскопии, рентгеновской дифракции, томографии, сканирующей электронной микроскопии, ТГА-ДСК.
Процессы сорбции и выделение антибактериальных препаратов будут изучаться методами спектофометрии и ВЭЖХ-УФ.
3. Биологические исследования
будут проводиться на базе института-партнера
4. Компьютерное моделирование
- Квантово-химические расчеты для изучения механизмов сорбции
- Молекулярная динамика для моделирования процессов высвобождения
- Стохастическое моделирование для прогнозирования кинетики
Общий план выполнения проекта
октябрь – декабрь 2025: синтез и характеризация наночастиц и нанонаполнителей, проведение первичных экспериментов по получению полимерных носителей
январь – март 2026: изучение процессов взаимодействия поверхности наночастиц и антибактериальных препаратов с использованием химического и расчетного эксперимента; разработка и оптимизация методики получения полимерных носителей с нанонаполнителями и антибактериальными препаратами
апрель – июнь 2026: изучение антибактериальных свойств полученных гибридных материалов, оптимизация составов; моделирование процессов формирования гибридных материалов второго типа и процессов высвобождения из них антибактериальных препаратов
июль – сентябрь 2026: подготовка публикаций по результатам исследований
октябрь – декабрь 2026: подготовка практических выводов на основании полученных результатов, отправка двух статей в высокорейтинговые журналы
7. Имеющийся у коллектива исполнителей научный задел.
Заявители проекта являются сотрудниками и студентами группы синтеза и исследования наночастиц и наноструктурированных материалов СПбГУ. Работы группы сфокусированы на разработке методов регулирования морфологических и структурных параметров неорганических наночастиц различного состава и их применении для решения проблем экологии, медицины и индустрии красоты.
В последнее время в научной группе активно развивается направление создания полимерно-неорганических композитов с различными характеристиками. В рамках выполнения совместного проекта СПбГУ – университет Тегерана «Экстракция и идентификация натуральных антиоксидантов и фенольных соединений и исследование методов их микроинкапсулирования» была разработана методика получения альгинатных гранул различной формы, содержащих в своем составе наночастицы гидроксиапатита и бемита, и показано, что профиль выделения антиоксидантов из полученных полимерно-неорганических композитов зависит от природы и морфологических параметров неорганического компонента.
Также заявители в течение более 5 лет специализируются на синтезе наночастиц гидроксиапатита, бёмита и оксидов алюминия, в том числе допированных ионами 3d-элементов, с использованием различных методов и подходов. Полученные материалы демонстрируют высокую сорбционную активность в ходе удаления тетрациклинов из биологических жидкостей.