Окислительный стресс и дисульфидные мостики: значение для фолдинга белков, стабильности белков, и жизнеспособности раковых клеток: 2019 г. Этап 5

Проект: исполнение гранта/договораисполнение этапа гранта/договора

Сведения о проекте

описание

Окислительный стресс является одним из важных факторов, влияющих на процесс старения, онкогенез, нейродегенерацию и воспалительные процессы. Зачастую именно фактор окислительного стресса определяет тонкую грань между нормой и патологией. Несмотря на то, что важность окислительного стресса широко признана, относительно мало известно о механизмах его разрушительного воздействия на конкретные элементы клеточных молекулярных машин. В белках основной мишенью окисления являются тиольные группы (-SH) в боковых цепях цистеинов. В предлагаемом проекте мы намерены исследовать механизмы и последствия окисления цистеинов с трёх различных направлений, используя сочетание методов биофизики, компьютерного моделирования, и клеточной биологии. Мы собираемся продемонстрировать, что образование межмолекулярных дисульфидных связей под воздействием окислительного стресса представляет из себя общий механизм, ведущий к дестабилизации белков с последующим протеолитическим распадом или агрегацией. С этой целью мы исследуем домен RRM2 нейропатологического белка TDP-43; протеолитическое расщепление этого домена под действием окислительного стресса связано с патогенезом тяжёлых нейродегенеративных заболеваний. Мы также планируем разработать инструменты, основанные на применении методов Молекулярной Динамики, для моделирования процесса формирования дисульфидных мостиков. Эти методы будут апробированы в приложении к процессу окислительного фолдинга гуанилина и прогуанилина (пара гормон-прогормон). Наконец, мы намерены провести эксперименты на клеточных культурах для того, чтобы выяснить механизм действия известного противоопухолевого пептида GO-203, который, по нашему предположению, играет роль редокс-модулятора, а затем оптимизировать его последовательность с целью усилить наблюдаемую противоопухолевую активность.








Короткий заголовокIAS_15.53.1777.2015
АббревиатураRSF_RG_2015 - 5
СтатусЗавершено
Действительная дата начала/окончания1/01/1931/12/19