Исследование функций TAAR-рецепторов в терморегуляции как возможных мишеней для терапии неотложных состояний в психиатрии, связанных с гипертермией

Проект: исполнение гранта/договораисполнение гранта/договора в целом

Сведения о проекте

описание

Состояния, связанные с гипертермией, являются актуальной проблемой современной психиатрии и психофармакологии. К ним можно отнести злокачественный нейролептический синдром (Velamoor R. Neuroleptic malignant syndrome: A neuro-psychiatric emergency: Recognition, prevention, and management. Asian J Psychiatr. 2017;29:106-109), злокачественную кататонию (Regal P. Malignant Catatonia Versus Delirium. Am J Med. 2017;130(1):e33), психогенную лихорадку (Olivier B. Psychogenic fever, functional fever, or psychogenic hyperthermia? Temperature (Austin). 2015;2(3):324-325.) и серотониновый синдром (Bartlett D. Drug-Induced Serotonin Syndrome. Crit Care Nurse. 2017;37(1):49-54). Проблема заключается в диагностике, дифференциальной диагностике, так и в терапии данных состояний, часть из которых имеет очень высокий процент летальности, даже при своевременном лечении в условиях стационара (16. Spivak B., Malin D., Kozyrev V. et al. Frequency of neuroleptic malignant syndrome in a large psychiatric hospital in Moscow // Eur. Psychiatry. Vol. 15. P. 330– 333). Зачастую психофармакотерапия является неэффективной и приходится применять методы, такие как физическое охлаждение и электросудорожная терапия, причём специалисты не пришли к единому консенсусу, касательно терапевтических методов, в связи с недостаточным знанием патогенеза данных состояний (Schönfeldt-Lecuona C, Kuhlwilm L, Cronemeyer M, et al. Treatment of the Neuroleptic Malignant Syndrome in International Therapy Guidelines: A Comparative Analysis. Pharmacopsychiatry. 2020;53(2):51-59). При текущем положении дел очень актуальным является исследование новых подходов к терапии, что подразумевает поиск новых лекарственных мишеней для борьбы с гипертермическими состояниями.
В пилотных экспериментах нами были выявлены различия в температурном ответе на стресс, физические и фармакологические воздействия у животных, нокаутных по некоторым генам TAAR, в частности, у нокаутных мышей по гену TAAR6 (Kuvarzin, S., Leonova, E., Efimova, E. and Gainetdinov, R., 2019. Identifying the function of trace amine-associated receptor 6 and its role in behavior, physiology and brain neurochemistry. European Neuropsychopharmacology, 29, pp.S92-S93). Требуются дополнительные эксперименты для определения роли TAAR-рецепторов в механизмах терморегуляции, а также для определения их потенциала в терапии состояний связанных с гипертермией.
Trace amine-associated receptors были открыты в 2001 году как новый класс моноаминергических рецепторов сопряженных с G белками (G protein-coupled receptors, GPCRs) – рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами (Borowsky et al., 2001, Bunzow et al., 2001). 6 функциональных рецепторов идентифицированы у человека, TAAR1, TAAR2, TAAR5, TAAR6, TAAR8 и TAAR9). Появилась возможность изучения функциональной роли эндогенных Следовых Аминов (Trace amines, TA) в физиологии и патологии млекопитающих. Следовые амины, такие как β-фенилэтиламин, тирамин, триптамин и октопамин, структурно близки к классическим моноаминам и играют важную роль в физиологии беспозвоночных, но их функции в организме млекопитающих, где они представлены в «следовых» количествах, остаются малоизученными. Определение роли этих аминов и их рецепторов в физиологии млекопитающих могло бы объяснить многие загадки патологии и фармакологии моноаминергической передачи. В целом, ТА присутствуют в ЦНС и функционируют параллельно с моноаминергическими путями. ТА структурно связаны, ко-локализуются и высвобождаются вместе с биогенными аминами. Считается, что ТА обладают нейромодуляторными функциями классических нейротрансмиттеров, таких как дофамин, серотонин и норадреналин, на уровень которых влияют все использующиеся в клинической практике антидепрессанты и антипсихотические препараты. Таким образом, считается, что идентификация функций TAAR рецепторов может сделать их новыми мишенями для терапии различных расстройств, в том числе расстройств, связанных с гипертермией в психиатрии.
АкронимRFBR_ASP_2020
СтатусАктивный
Действительная дата начала/окончания1/09/201/09/22

Ключевые слова

  • животные модели
  • TAAR-рецепторы
  • терморегуляция
  • злокачественный нейролептический синдром
  • злокачественная кататония
  • психогенная лихорадка
  • новые лекарственные мишени