Высокопроизводительный скрининг лигандов рецептора следовых аминов TAAR9

Проект: исполнение гранта/договораисполнение гранта/договора в целом

Сведения о проекте

описание

Рецепторы следовых аминов (TAAR) относятся к семейству G-белок связанных рецепторов (GPCR), открытых в 2001 году двумя независимыми группами исследователей Borowsky и Bunzow [2, 3]. У человека известно девять генов TAAR, но три из них являются псевдогенами и не кодируют функциональный рецептор. Следовые амины структурно близки хорошо известным моноаминовым нейротрансмиттерам, такими как дофамин, серотонин и норадреналин, но их концентрация в тканях в 100 раз ниже. На сегодняшний день TAAR1 является наиболее изученным членом семейства с экспрессией в мозге и периферии, доказанным участием в различных процессах ЦНС. В 2019 году первый препарат на основе агонизма TAAR1 успешно прошел второй этап клинических испытаний для лечения шизофрении [1];[7][11].
Другие TAARs (TAAR2, TAAR5, TAAR6, TAAR8 и TAAR9), по-видимому, экспрессируются в обонятельном эпителии и функционируют как обонятельные сенсорные нейроны с проекциями в обонятельную луковицу [13]. Но недавно опубликованные данные свидетельствуют о том, что обонятельные TAAR могут играть роль не только в обонянии, но и в высших функциях ЦНС [4]. Экспрессия TAAR9 была обнаружена в желудке человека [12], гипофизе, скелетных мышцах [15]. мРНК TAAR9 также обнаружили в желудочно-кишечном тракте мыши, где она преимущественно локализована в клетках слизистой двенадцатиперстной кишки [10] и селезенке [8]. Поиск новых лигандов TAARs на клеточных культурах, а также уникальная возможность использования трансгенных моделей in vivo в фармакологических исследованиях, анализе поведения, электрофизиологии и биохимии предоставляет эффективную возможность исследования роли этих рецепторов в регуляции сложнейших форм поведения млекопитающих[14]. В настоящее время опубликованных данных о нокаутных по TAAR9 животных нет. Хотя известно, что мыши с кластерной делецией (TAAR2-9-KO), у которой отсутствуют все TAAR, экспрессируемые в обонятельном эпителии, не отличаются от дикого типа в отношении фертильности, размера помета, распределения генотипа и соотношения полов у детенышей [9]. Как и в случае с другими обонятельными TAAR, TAAR9 связан с накоплением cAMP, опосредованным Golf. Известно, что мышиный TAAR9 активируется мочой многих видов млекопитающих, включая мышь, крысу, человека и плотоядных [5], однако, какое именно вещество является непосредственным лигандов неизвестно. В одном из немногих исследований предполагается, что TAAR9 активируется третичными аминами [6].
1. Berry M. D. [и др.]. Pharmacology of human trace amine-associated receptors: Therapeutic opportunities and challenges // Pharmacology and Therapeutics. 2017. Т. 180. C. 161–180.
2. Borowsky B. [и др.]. Trace amines: Identification of a family of mammalian G protein-coupled receptors // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2001. № 16 (98). C. 8966–8971.
3. Bunzow J. R. [и др.]. Amphetamine, 3,4-methylenedioxymethamphetamine, lysergic acid diethylamide, and metabolites of the catecholamine neurotransmitters are agonists of a rat trace amine receptor // Molecular Pharmacology. 2001. № 6 (60). C. 1181–1188.
4. Espinoza S. [и др.]. Trace Amine-Associated Receptor 5 Provides Olfactory Input Into Limbic Brain Areas and Modulates Emotional Behaviors and Serotonin Transmission // Frontiers in Molecular Neuroscience. 2020. № March (13). C. 1–10.
5. Ferrero D. M. [и др.]. Detection and avoidance of a carnivore odor by prey // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011. № 27 (108). C. 11235–11240.
6. Ferrero D. M. [и др.]. Agonists for 13 trace amine-associated receptors provide insight into the molecular basis of odor selectivity // ACS Chemical Biology. 2012. № 7 (7). C. 1184–1189.
7. Gainetdinov R. R., Hoener M. C., Berry M. D. Trace Amines and Their Receptors // Pharmacological Reviews. 2018. № 3 (70). C. 549–620.
8. Gozal E. A. [и др.]. Anatomical and functional evidence for trace amines as unique modulators of locomotor function in the mammalian spinal cord // Frontiers in Neural Circuits. 2014. (8).
9. Harmeier A. [и др.]. How female mice attract males: A urinary volatile amine activates a trace amine-associated receptor that induces male sexual interest // Frontiers in Pharmacology. 2018. № AUG (9). C. 1–18.
10. Ito J. [и др.]. Anatomical and histological profiling of orphan G-protein-coupled receptor expression in gastrointestinal tract of C57BL/6J mice // Cell and Tissue Research. 2009. № 2 (338). C. 257–269.
11. Koblan K. S. [и др.]. A Non-D2-Receptor-Binding Drug for the Treatment of Schizophrenia. // The New England journal of medicine. 2020. № 16 (382). C. 1497–1506.
12. Ohta H. [и др.]. Tyramine and β-phenylethylamine, from fermented food products, as agonists for the human trace amine-associated receptor 1 (hTAAR1) in the stomach // Bioscience, Biotechnology and Biochemistry. 2017. № 5 (81). C. 1002–1006.
13. Rutigliano G. [и др.]. An olfactory subsystem that mediates high-sensitivity detection of volatile amines // Pharmacological Reviews. 2018. № 1 (2). C. 549–620.
14. Sotnikova T. D., Caron M. G., Gainetdinov R. R. Trace amine-associated receptors as emerging therapeutic targets // Molecular Pharmacology. 2009. № 2 (76). C. 229–235.
15. Vanti W. B. [и др.]. Discovery of a null mutation in a human trace amine receptor gene // Genomics. 2003. № 5 (82). C. 531–536.
АкронимRFBR_ASP_2020
СтатусАктивный
Действительная дата начала/окончания1/09/201/09/22

Ключевые слова

  • рецепторы следовых аминов
  • TAAR9
  • GPCR
  • биолюминесцентный резонансный перенос энергии (BRET)
  • цАМФ сигналинг