Современный органический синтез природных соединений, агрохимикатов и фармацевтических препаратов достиг необычайного уровня изящности. Этот прогресс в синтетической химии обеспечен открытием эффективных каталитических процессов с участием переходных металлов, таких как палладий, платина, иридий, золото и др. Тем не менее, подход к синтезу сложных хиральных молекул все еще почти всегда включает многостадийные трансформации и манипуляции с множеством защитных групп. Напротив, природа использует более прямой подход и полагается на ферменты для достижения селективной функционализации менее реакционных участков сложной молекулы. Однако в последние десять лет были разработаны новые подходы к синтезу указанных соединений, основанные на использовании нековалентных взаимодействий, таких как водородные и галогенные связи - органокатализ. Было показано, что небольшие хиральные молекулы катализатора могут действовать подобно ферментам и улучшать или изменять присущие субстратам профили селективности. Одним из главных прорывов в этой области стала разработка хиральных катализаторов на основе эфиров фосфорной кислоты и 1,1'-би-2-нафтола (БИНОЛ). Успех хиральных кислот Бронстеда связан с их широкой применимостью, высокой толерантностью к субстратам, отличной стереоселективностью и высокими выходами. Эти катализаторы хорошо зарекомендовали себя для множественных стереоселективных реакций, таких как меж- и внутримолекулярные гетероциклинизации, алкилирование, восстановительное аминирование, гидрогенизация и т.д. Несмотря на обширное применение, в области органокатализа, как правило, отсутствует рациональное понимание механизмов реакций: большинство обнаруженных превращений описываются с помощью предполагаемых механизмов, оставляя большой простор для структурного исследования переходного состояния и реакционных комплексов. С другой стороны, поскольку фосфорные кислоты на основе БИНОЛа оказались чрезвычайно эффективными катализаторами, в последние годы было приложено много усилий для нахождения наиболее эффективных из них путем варьирования ароматических заместителей в БИНОЛе, при этом использование селенофосфорных кислот никогда не рассматривалось. Селен имеет спин ядра 1/2 с естественным содержанием около 7 % и, таким образом, переход к моно- или дисленофосфорным кислотас дает новый и идеальный инструмент для исследования водородных связей. Более того, замена одного или обоих атомов кислорода на селен значительно изменила бы кислотные свойства молекул, создав, таким образом, новую каталитическую систему, что увеличило бы фундаментальное влияние представленного проекта. Вышеотмеченное определяет основные цели данного проекта: разработка новых селено-фосфорных кислот на основе BINOL и исследование их каталитической активности.
Весь проект планируется реализовать в течение трёх месяцев с 15.09.2020 по 15.12.2020.
1.Синтез катализаторов (сентябрь-октябрь 2020 г.).
Современный подход к синтезу новых органокатализаторов на основе БИНОЛа предполагает использование коммерчески доступных, энантиометрически чистых БИНОЛов, которые обычно обрабатываются POCl3 для получения хиральных фосфорных кислот. Для получения хиральных селенофосфорных кислот 2 мы будем использовать несколько иной подход, основанный на использовании фосфинеленида в качестве реагента, этот подход ранее использовался для успешного приготовления простых эфиров селенофосфорной кислоты. Фосфинселенид может быть легко получен путем сплавления селена с фосфором.
2. Исследование каталитической активности (ноябрь-декабрь 2020)
Наиболее важная часть этого проекта будет посвящена исследованию каталитической активности полученных хиральных кислот. В качестве модельной реакции будет использована каталитическая гетероциклизация, приводящая к образованию аксиально хиральных арилхиназолинов. Последние являются важными важные структурные элементы, присутствующими в большом количестве природных и биологически активных соединений. Хорошая растворимость реагентов в хлороформе и мягкие условия реакции (комнатная температура) позволяют проводить кинетическое исследование этого процесса с использованием ЯМР-спектроскопии. Таким образом, мы сравним каталитическую активность новых хиральных селенофосфорных кислот с ранее исследованными фосфорными кислотами. Как уже упоминалось ранее, большинство опубликованных органокаталитических реакций не имеют исследований механизма, и модельная реакция для данного проекта не является исключением. Авторы оригинальной работы предложили предварительный механизм, однако попыток наблюдения за реакционными интермедиатами не предпринималось. В настоящем проекте мы исследуем механизм указанной реакции с помощью современных ЯМР-методов, которые широко используются в группе профессора Гшвинд для исследования органокаталитических превращений иминов. Применение методов ЯМР 77Se, 31P, 1H,1H-NOESY и 15N,13C-HOESY позволит нам определить структуру реакционных интермедиатов. Более того, возможность простой 15N-маркировки субстрата вместе с использованием низкотемпературных ЯМР-экспериментов (100K, смесь CD2F2/CDF3) открывает путь к выявлению всех нековалентных взаимодействия и конформаций в реакционных интермедиатах.
Лаборатория невалентных взаимодействий (рук. проф. Толстой П.М,), в которой работает автор настоящей заявки) уже давно занимается исследованиями водородной связи в комплексах органических кислот фосфора методами низкотемпературной спектроскопии ЯМР. В тоже время научная группа профессора Гшвинд является одним из мировых лидеров в области ЯМР-исследования механизмов органокатлитических превращений и безусловным лидером в области исследования катализа с участием хиральных кислот фосфора. Таким образом, стажировка в научной группе профессора Гшвинд в Университет Регенсбурга позволить обогатить и углубить исследования нашей научной группы в области применения низкотемпературной спектроскопии ЯМР для изучения механизмов органокаталитических реакций. Особый интерес для автора настоящей заявки представляет получение опыта в области исследования механизмов органических реакций, в особенности реакций гетероциклизации. Автор имеет богатый опыт работы с азотистыми гетероциклами и элементоорганическими соединениями (см. список публикаций) что дает уверенность в успешной реализации настоящего проекта. По результатам этой стажировки ожидается публикация 1-2 статей в ведущих зарубежный журналах первого квартиля.
Современный подход к синтезу новых органокатализаторов на основе BINOLа предполагает использование коммерчески доступных, энантиометрически чистых BINOLов, которые обычно обрабатываются POCl3 для получения хиральных фосфорных кислот. Для получения хиральных селенофосфорных кислот мы решили использовать несколько иной подход, основанный на использовании в качестве реагента фосфинеленида. Ранее сообщалось, что этот подход является простым способом приготовления простых эфиров селенофосфорной кислоты.
Мы начали эксперименты с получения фосфинеленида (P2Se5). Синтез этого соединения ранее сообщался в нескольких работах, одни из которых предполагают длительное выдерживание при температуре 500 °С (24-48 часов), другие - лишь кратковременный нагрев до 450-500 °С. Мы обнаружили, что 10-15-минутный нагрев при 450-500 °С над термопушкой является лучшим. Обязательным является использование тщательно высушенного и дезоксигенизированного красного фосфора и черного селена. Реакцию необходимо проводить в атмосфере аргона. Полученный фосфинеленид следует использовать сразу после приготовления, в противном случае он теряет реакционную способность.
Далее мы протестировали реакционную способность P2Se5 к BINOLу в различных условиях. Мы обнаружили, что нагрев 5 эквивалентов P2Se5 с BINOLом при 110 °C в толуоле в течение 48 часов обеспечивает наилучшую конверсию. С этим утверждением мы имеем в виду, что после 48 часов нагревания сигналы BINOLа не наблюдаются в 1Н ЯМР спектре реакционной смеси, который оказался неожиданно сложным. 31Р ЯМР спектр также состоят из множества сигналов, однако только два из них имеют ожидаемые сателиты, возникающие в результате спин-спинового взаимодействия ядер 31P и 77Se с JPSe 800 Гц. Полученная спектральная картина, однако, не соответствует ожидаемому спектру целевой селенофосфорной кислоты.
Мы обнаружили, что обработка полученного продукта ДМСО (или длительное воздействие на воздух) приводит к окислению до BINOLового эфира фосфорной кислоты. Таким образом, введение PSe в ядро BINOLа действительно происходит во время реакции с P2Se5. На данном этапе исследований мы не можем приписать какую-либо специфическую структуру полученному продукту, однако на основе спектров ЯМР 31P можно однозначно исключить наличие в этой молекуле дополнительных P-Se или P-P-фрагментов.
Кудчадкер и др. ранее сообщали, что им также не удалось выделить чистые селенофосфорные кислоты после обработки простых спиртов P2Se5, но им удалось получить их калийные соли путем обработки реакционной смеси KOH или KOEt. Имея это в виду, мы обработали полученную нами реакционную массу КОМе в бензоле. К нашему удовлетворению это привело к резкому упрощению 1Н и 31Р ЯМР спектров реакционной смеси. На основании ЯМР и МАСС исследований мы можем подтвердить образование желаемой калийной соли. Последняя устойчива к окислению, что позволяет проводить спектральные исследования в ДМСО. Наличие фрагмента P(=Se)Se в молекуле продукта подтверждается 31Р ЯМР: наблюдается четкое спин-спиновое взаимодействие P-Se с JPSe = 839 Гц. Наличие только одного сателлитный дублет с относительной интенсивность 18% позволяют заключить делокализацию отрицательного заряда между двумя атомами селена, что делает их химически эквивалентными.
Наконец, обработка полученной калиевой соли раствором HCl в ТГФ привела к образованию целевой селенофосфорной кислоты. Таким образом, ключевое соединение для данного проекта было успешно получено.
Таким образом, мы впервые успешно разработали простую процедуру синтеза селенофосфорной кислоты на основе BINOLа. Кроме того, насколько нам известно, это первый в истории пример выделения таких соединений в виде свободных кислот. Мы обнаружили, что взаимодействие фенолов с фосфинселенидом приводит не к прямому образованию соответствующей селенофосфорных кислот, а к промежуточным соединениям с еще не до конца установленной структурой. Таким образом, мы опровергаем ранее опубликованные в работах Кудчадкера и Землянского утверждения.
Таким образом, мы впервые успешно разработали простую процедуру синтеза селенофосфорной кислоты на основе BINOLа. Кроме того, насколько нам известно, это первый в истории пример выделения таких соединений в виде свободных кислот. Мы обнаружили, что взаимодействие фенолов с фосфинселенидом приводит не к прямому образованию соответствующей селенофосфорных кислот, а к промежуточным соединениям с еще не до конца установленной структурой. Таким образом, мы опровергаем ранее опубликованные в работах Кудчадкера и Землянского утверждения.
