Одной из приоритетных задач развития фармацевтической промышленности является снижение негативного влияния производства лекарственных средств на окружающую среду. Решение этой проблемы возможно либо через разработку эффективных технологий хранения и переработки фармацевтических отходов, либо посредством внедрения «зеленых» технологий, направленных на минимизацию образования отходов уже на этапе производства. Второй подход представляется более экономически целесообразным, поскольку не требует усложнения производственной цепочки. Для успешного применения второго подхода необходимо разрабатывать методы синтеза фармацевтических продуктов, которые отвечают требованиям ресурсосбережения и экологической эффективности.
Азотсодержащие гетероциклы являются важнейшим классом органических соединений, играющим ключевую роль в дизайне лекарственных средств. Около 75% всех одобренных лекарств в настоящее время являются производными азагетероциклов.
Особое место среди данного класса соединений занимают производные 1,2,4-оксадиазолов, что связано с их широким применением в дизайне биологически активных соединений (Semenov et al. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24(6), 5406) и определяет НАУЧНУЮ ЗНАЧИМОСТЬ предлагаемого проекта.
1,2,4-Оксадиазольный цикл является классическим биоизостером амидной и сложноэфирной связи – широко распространенных линкеров в различных природных и биологически активных субстратах. Замена амидного или сложноэфирного фрагмента на 1,2,4-оксадиазольный цикл позволяет получать новые фармацевтически активные субстанции с улучшенной стабильностью и иным спектром фармакологической активности.
С 2011 года в мире было одобрено выведено на рынок и запущено в производство 5 активных фармацевтических субстанций, содержащих 1,2,4-оксадиазольный цикл, для терапии ряда серьезных заболеваний – миодистрофии Дюшенна (Аталурен), рассеянного склероза (Озанимод), болезни Паркинсона (Опикапон), гипертонии (Азилсартана медоксомил) , а также в терапии побочных эффектов анальгетиков (Налдемидин). Более того, производство отдельных партий в полупромышленных масштабах необходимо и для перспективных кандидатов на стадии клинических испытаний.
Активное развитие применения 1,2,4-оксадиазолов в медицинской практике определяет возрастающий интерес к разработке новых методов их получения. Однако, существующие подходы к формированию 1,2,4-оксадиазольного ядра не отвечают современным требованиям экологической эффективности и ресурсосбережения. В этих процессах используются большие количества трудно удаляемых и токсичных растворителей, многие процессы идут при повышенных температурах и требуют использования относительно труднодоступных реагентов и соединений переходных металлов в качестве катализаторов. Отсутствием ресурсосберегающих подходов к получению производных 1,2,4-оксадиазолов, соответствующих принципам «зеленой» химии и концепциям устойчивого развития, определяется АКТУАЛЬНОСТЬ предлагаемого проекта.
Механосинтез рассматривается как один из наиболее перспективных подходов к созданию ресурсосберегающих технологий получения практически полезных органических соединений, в том числе биоконъюгатов и гетероциклов. Примечательно, что в 2019 году механохимия была определена ИЮПАК как одна из 10 наиболее перспективных технологий, способных изменить мир, а в 2024 г. Королевское химическое общество учредило специализированный научный рецензируемый журнал RSC Mechanochemistry (ISSN 2976-8683), что подтверждает возрастающий интерес к механохимическим методам синтеза в мировом научном сообществе.
В настоящее время отсутствуют работы, посвященные получению 1,2,4-оксадиазолов в условиях механохимической активации. Однако, применение механохимического подхода к получению 1,2,4-оксадиазолов решает вышеуказанные проблемы, которые характерны для известных методов получения 1,2,4-оксадиазолов. В частности, механохимические реакции позволяют значительно сократить или даже полностью исключить использование органических растворителей. Химические реакции в условиях механохимической активации часто протекают быстрее и при более низких температурах, а также характеризуются большей селективностью.
Таким образом, в ходе выполнения научного проекта будут получены новые фундаментальные знания о закономерностях взаимодействия амидоксимов и производных карбоновых кислот в условиях механохимической активации. Полученные знания позволят решить прикладную проблему, связанную с отсутствием ресурсосберегающих и экологических эффективных методов получения 1,2,4-оксадиазолов. В предлагаемом научном проекте будут разработаны и применены на практике новые механохимические подходы к получению фармацевтически значимых производных 1,2,4-оксадиазолов, отвечающие современным концепциям «зеленой» химии и устойчивого развития.
Проект способствует реализации национального проекта по обеспечению технологического лидерства РФ «Новые материалы и химия» и Направлению Н1 из Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации «Переход к передовым цифровым, интеллектуальным производственным технологиям, роботизированным системам, новым материалам и способам конструирования, создание систем обработки больших объемов данных, машинного обучения и искусственного интеллекта», что также указывает на АКТУАЛЬНОСТЬ предлагаемого проекта.