В рамках комплексного изучения патогенеза COVID-19 и ПКС был проведен ряд исследований:
1) Анализ клинических данных пациентов с ПКС и отдаленными последствиями COVID-19. Основными проявлениями ПКС и отдаленных последствий COVID-19 в нашем исследований были выделены: в 23,31 % случаев кардиологические проявления, в 18,75 % неврологические, в 25,24 % случаев отдаленные последствия в виде респираторных симптомов и признаков фиброза легочной ткани:
- в группе пациентов с кардиологическими проявлениями частота встречаемости впервые выявленных форм ИБС наблюдалась в 10 % случаев, из которых у 7,14 % пациентов ИБС носила прогрессирующий характер и потребовала проведения дальнейшего хирургического лечения в виде баллонной ангиопластики и стентирования коронарных артерий,
- впервые выявленные нарушения ритма в структуре патологии сердечно-сосудистой системы у пациентов с проявлениями ПКС составили 45,71 %, а нарушения ритма по типу ФП-ТП в 94,44 % случаев потребовало хирургического лечения в виде радиочастотной абляции.
- достоверных связей проявлений ПКС со стороны сердечно-сосудистой системы со степенями тяжести перенесенной инфекции SARS-CoV-2 получено не было,
- у пациентов с нарушениями ритма по типу ФП-ТП, которые были вакцинированы, прослеживается тенденция более легкого течения инфекции SARS-CoV-2 в сравнении с пациентами, не прошедшими вакцинацию, у которых чаще диагностировалась среднетяжелая степень тяжести заболевания,
- в группе пациентов с нейроковид наиболее частыми жалобами были: нарушение памяти (76,92 %) и концентрации внимания (56,41 %), снижение энергии и работоспособности (58,97 %), повышенную утомляемость (55,1 %), нарушение обоняния (35,90 %), нарушение сна (34,62 %), а в 57,69 % отмечались когнитивные нарушения по результатам MoCA, в 94,59 % случаев – астенический синдром, 47,40 % – показатели пониженной активности, общей астении, 37,84 % – психической астении (), физической астении (28,38 %), снижения мотивации (10,81 %),
- обнаружена тенденция взаимосвязи наличия признаков расстройства поведения в фазу сна с быстрыми движениями глаз по результатам скринингового опросника со степенью тяжестью перенесенного COVID-19,
- у пациентов с отдаленными последствиями в виде респираторных симптомов и признаков фиброза легочной ткани в 55,24 % случаев выявлены признаки легочного фиброза, причем достоверных связей с повторным эпизодом перенесенной коронавирусной инфекцией, степенью коморбидности, а также наличием хронических неспецифических заболеваний легких, курения не было выявлено, но отмечается снижение диффузионной способности легких умеренной выраженности (значения 77 % от нормы), что требует дальнейшего динамического мониторинга.
- проведение бодиплетизмографии у пациентов с фиброзом легких после перенесенной инфекции COVID-19 позволяет диагностировать рестриктивные изменения при снижении показателя ООЛ, что соответствует снижению медиан ООЛ до 86 % от нормы и 82 % от нормы для ООЛ/ОЕЛ;
2) Cоздание модели полигенных рисков, связанных с тяжелым течением и неблагоприятным исходом COVID-19, а также с развитием ПКС. Идентификация генетических предикторов (маркеров и биомаркеров), имеющих прогностическую значимость при оценке риска ПКС. При использовании моделей PRS не было обнаружено четких ассоциаций между тяжестью течения заболевания и риском развития ПКС. Анализ полиморфизмов в генах MUC5B, TERT, TLR3 и TLR7, не выявил значительных ассоциаций с тяжестью ПКС. Необходимы дальнейшие исследования для выявления других потенциальных предикторов ПКС и для разработки более эффективных стратегий лечения и профилактики;
3) Оценка вклада моногенных мутаций, связанных с ошибками иммунного ответа, в патогенез COVID-19. Было впервые выявлено 6 ранее клинически не описанных клинически полиморфизма, ассоциированных с тяжестью течения (STAT1 rs41379748, STAT2 rs1305325812, TBK1 rs1264413997) и исходом (TRAF3IP2 rs139767840, TRAF3IP2-AS1 rs139767840, STAT2 rs760656266) COVID-19;
4) Разработка биоинформатического алгоритма для формирования групп риска развития ПКС у пациентов, перенесших COVID-19 различной степени тяжести, а также предложений по использованию данного алгоритма для ведения пациентов с COVID-19 и ПКС. Анализ литературы показал, что на основании всех собранных в ходе выполнения данной НИР данных возможно создание алгоритма для предсказания развития ПКС. Реализация планируется в 2025 году (5 этап НИР);
5) Разработка таргетной панели (тест-системы) для выявления полиморфных вариантов, играющих роль в развитии осложненного течения COVID-19, ПКС, а также влияющих на реабилитационный статус пациента. В проведенном исследовании не было найдено полиморфизмов, которые сами по себе вносили бы значимый вклад в развитие исхода или тяжесть течения заболевания, но было построено несколько предсказательных моделей, которые могут послужить основой для разработки генетической панели для предсказания исхода COVID-19 и развития ПКС. Так, было показано, что наличие полиморфизмов A/A в гене TERT и С/С в гене TLR3 повышают шансы летального исхода. Ген MUC5B, по всей видимости, участвует в развитии ПКС, при наличии полиморфизма GG шансы пациента на развитие ПКС значимо возрастают;
6) Оценка потенциала определения периферических уровней GFAP для ранней диагностики неврологических проявлений ПКС (нейроковид). Уровни GFAP значительно повышены в остром периоде COVID-19, что свидетельствует о наличии признаков астроглиального поражения и/или нарушения проницаемости ГЭБ. На сегодняшний момент нет оснований утверждать, что неврологические проявления ПКС связаны с сохраняющимся или вновь возникшим повреждением ЦНС, соответственно, нет возможности использования уровней GFAP в качестве маркера нейроковид;
7) Разработка способа прогнозирования летального исхода заболевания у пациента с установленным диагнозом «COVID-19». Способ разработан (Приложение А).
Таким образом, в ходе нашего исследования были обследованы 408 пациентов с ПКС, была расширена коллекция клинического биоматериала пациентов с ПКС, получены новые данные о патогенезе течения тяжелых форм COVID-19, ПКС, а также был разработан алгоритм прогнозирования летального исхода COVID-19 у конкретного индивидуума.
Разработка таргетной генетической панели для выявления точечных мутаций позволит снизить экономические и временные затраты на оценку генетического статуса, необходимую для прогноза течения коронавирусной инфекции, развития ее осложнений, в том числе отдаленных и постковидного синдрома, а также для применения индивидуального подхода в рамках реабилитационных мероприятий. Использование метода ПЦР в реальном времени позволит применять панель в любых лабораториях, оснащенных стандартным комплектом оборудования для молекулярно-генетических исследований, что позволит добиться широкого охвата потенциальных пользователей разработки. Такой анализ относительно дешев и не требует накопления биоматериала для исследования.
Изучение механизмов, лежащих в основе иммунопатологических реакций как при различных формах COVID-19, так и его отдаленных осложнениях поможет выделить предикторы и группы риска развития тяжелого течения, исходов и отдаленных последствий COVID-19, спрогнозировать своевременный подход к терапии этих состояний. Необходимо создавать и реализовывать персонифицированные программы реабилитации пациентов, перенесших COVID-19 в разных клинических формах, и прогнозировать тяжесть постковидного синдрома.
Подобного рода комплексных клинико-генетических исследований ПКС в России пока не проводится. Результаты исследований позволят сформировать группы риска по развитию отдаленных осложнений COVID-19, в том числе и на основе генетической предрасположенности, а также персонифицировать программы медицинской реабилитации пациента.