Азотистые гетероциклы являются одними из наиболее значимых структурных компонентов фармацевтических препаратов (60% уникальных низкомолекулярных лекарств содержат в своей структуре азотистый гетероцикл), разработка селективных методов синтеза и функционализации таких соединений является одним из крупнейших вызовов современности. Сегодня подход к планированию синтеза лекарственных препаратов базируется на атомэкономичности, малостадийности и принципе «синтеза с атомарной точностью» (atomic precision synthesis), что способствует активному развитию металлорганической химии. Наиболее важными аспектами металлоорганических реакций является их экономичность, чистота, селективность и высокие выходы. Характерной особенностью литийорганических реакций является лучший баланс полярности: литийорганические реагенты гладко реагируют со всеми видами электронодефицитных субстратов. Эта выраженная нуклеофильность делает выбор партнера для реакции практически неограниченным и, как следствие, обеспечивает разнообразие возможных продуктов. Сказанное определяет ключевые современные вызовы в области химии литийорганических соединений: конструирование реагентов для регио- и стереоселективного литиирования; контроль соотношения основности и нуклеофильности реагентов варьированием компонентов реакционной среды; кинетический и термодинамический контроль реакций литийорганических реагентов, подавление и инициирование такого контроля за счет варьирования структуры субстрата и реагента. Таким образом, настоящий проект отвечает на вышеотмеченные вызовы и направлен на разработку новых селективных методов синтеза и функционализации ценных азотистых гетероциклов с использованием литийорганических реагентов.
В рамках проекта впервые будет изучено взаимодействие пери-дилитийнафталинов с органическими нитрилами, как удобного инструмента получения полиядерных 1-аминоизохинолинов. Также в проекте планируется впервые исследовать металлирование стерически затрудненных 2-трифторацетил-1-диметиламинобензолов и нафталинов, как простой способ синтеза поликонденсированных пирролов. Разработка эффективных способов полиметаллирования нафталинов, запланированная в рамках настоящего проекта, откроет доступ к получению азадиборинов, что позволит разнообразить пласт исследований в области борсодержащих азотистых гетероциклов. Дополнительно предполагается впервые изучить возможность использования DOM-эффекта (direct ortho-metallation) диметиламиногруппы в 4-диметиламинопиридинах, хинолинах и азиринах за счет стерического подавления металлирования в орто-положения относительно аза-группы. Успех выполнения этой задачи позволит производить простую селективную функционализацию отмеченных гетероциклов в положения, труднодоступные для классической химии. Наконец в рамках проекта всесторонне будет изучено строение используемых литийорганических регентов (литийнафталины и литийпиридины) а также реакционных комплексов с их участием с использованием низкотемпературной спектроскопии ЯМР и квантово-химических расчетов. Использование низкотемпературной спектроскопии ЯМР обусловлено возможностью замедления быстрого обмена между агрегатами литийорганических соединений, что позволит получить спектры ЯМР высокого разрешения и установить особенности структуры этих соединений. В свою очередь, короткоживущие переходные реакционные комплексы можно изучать при помощи современных методов квантовой химии, что позволит оценить термодинамику исследуемых превращений и построить профили реакций.
Достижимость решения поставленных в проекте задач обоснована существенным заделом, полученным коллективом проекта в области химии литийорганических, нафталиновых протонных губок и нафталинов в целом, азотистых гетероциклов, низкотемпературной спектроскопии ЯМР, современных методах квантовой химии, что подтверждается наличием публикаций в журналах первого квартиля. Дополнительным гарантом достижимости успеха реализации проекта является устойчивые международные коллаборации: с группой профессора Рут Гшвинд (Университет Регенсбурга), имеющей большой опыт в низкотемпературных ЯМР исследованиях органических соединений лития, и группой профессора Маттиаса Вагнера (Университет Франкфурта), специализирующейся в области азадиборинов.
