Рак занимает лидирующее место среди причин смертности от болезней во всем мире. По данным
Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), ежегодно регистрируется более 10 миллионов новых случаев онкологических заболеваний, что приводит к высокой смертности (данная статистика приближается к 10 миллионам смертей от рака ежегодно). Только в Европейском Союзе число ежегодно регистрируемых новых случаев рака приближается к численности населения таких стран как Словения или Латвия, а смерть от онкологических заболеваний ежегодно уносит число людей равное численности населения Эстонии. Более того, в ближайшие 10-20 лет ожидается значительное ухудшение данной статистики. Без срочного поиска и разработки принципиально новых типов лекарственных препаратов против рака, последний представляет одну из серьезнейших угроз здоровью человечества. Одним из фундаментальных механизмов поддержания клеточного гомеостаза и противостояния окислительному стрессу является функционирование белка тиоредоксина. Главным элементом структуры тиоредоксина является дисульфидная связь. Последняя восстанавливается ферментом тиоредоксинредуктазой (в частности, его наиболее распространенной формой, экспрессируемой в цитоплазме и ядрах - TrxR1), что активирует тиоредоксин к выполнению своей главной функции. Было замечено, что экспрессия данного фермента существенно повышена в раковых клетках. Соответственно, была выдвинута гипотеза о том, что его можно рассматривать как потенциальную новую мишень для лекарственных
препаратов. Однако несмотря на то, что данная гипотеза на сегодняшний день получила определенное подтверждение (а один из ингибиторов TrxR1 - даже прошел 1-ю фазу клинических испытаний, хотя и был остановлен во 2-й), никем до сих пор не был исследован потенциал ингибиторов TrxR1 для подавления пролиферации клеток, устойчивых к действию многих известных противораковых лекарств. Данный проект ставит своей целью создать широкое разнообразие химических веществ (Россия) - ингибиторов TrxR1 с различным уровнем эффективности (Латвия) - и связать ингибирование ими целевого фермента с антипролиферативным действием на панели специализированных раковых клеток с фенотипом множественной лекарственной устойчивости, MDR (Сербия). Тем самым будет решен фундаментальный вопрос о возможности рассмотрения TrxR1 как мишени для разработки агентов против устойчивых к действующей терапии форм рака: как сами по себе так и в составе комбинированной терапии с уже известными противораковыми агентами (такими как цисплатин или таксаны). Устойчивость раковых клеток к последним
связывают, среди прочих факторов, с гиперактивностью TrxR1.
Задача 1: Дизайн и синтез принципиально новых ингибиторов TrxR1 с привлечением синтетического
инструментария многокомпонентной химии.
Задача 2: Изучение биологического профиля новых ингибиторов TrxR1 in vitro (ингибирование самого
фермента, влияние на рост популяций раковых клеток в сравнении с нормальными).
Задача 3: Определение эффективности соединений, ингибирующих TrxR1 и селективно подавляющих
рост раковых клеток, против клеточных линий со множественной лекарственной устойчивостью.