Несмотря на успехи в разработке антибактериальных препаратов, инфекционные заболевания остаются в числе пяти основных причин смертности в странах любого социально-экономического развития и являются причиной 13 млн. смертей в год [Nature, 2004, 431, 899-902]. В настоящее время только в развитых странах около 1,4 миллиона людей страдают от клинически приобретенных инфекций, а в слаборазвитых странах риск заболеваемости увеличивается на 200–2000% [Nature, 2004, 431, 899-902]. С каждым годом эффективность существующих антибактериальных препаратов все больше снижается из-за постоянного роста количества резистентных микроорганизмов, устойчивых к действию применяемых препаратов. Резистентные микроорганизмы становятся клинически распространёнными и представляют серьезную угрозу Мировому здравоохранению. В отсутствие новых классов антибактериальных препаратов с уменьшенной перекрестной резистентностью человечество может вступить в «постантибиотическую эру» без эффективного лечения некоторых инфекционных заболеваний. Поэтому существует острая необходимость в постоянной разработке новых антибактериальных препаратов, что на данном этапе является приоритетным направлением развития науки и общества, так как позволяет осуществить переход к персонализированной медицине и высокотехнологичному здравоохранению (приоритетное направление «Н3. Переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов (прежде всего антибактериальных)»).
Проект нацелен на решение обозначенной научной проблемы: создание новых классов антибактериальных препаратов с уменьшенной перекрестной резистентностью. Поиск будет вестись на основе как разнообразных органических соединений, включающих новые гетероциклические производные сульфонамида, производные тетрамовой, тетроновой, барбитуровой кислот, производные пиримидинкарбоновой и 2,3-дигидроазеткарбоновой кислот, так и металлоорганических соединений – ациклических диаминокарбеновых комплексов платины и палладия.
Хотя большинство антибактериальных препаратов являются органическими соединениями, существует множество антибактериальных препаратов, основанных на комплексных или металлоорганических соединениях [Med. Res. Rev., 2003, 6, 697-762, Chem. Soc. Rev., 2015, 8, 2529-2542, Chem. Soc. Rev., 2017, 19, 5771-5804, J. Med. Chem., 2018, 16, 7330-7344, Coord. Chem. Rev., 2018, 434-458, Chem. Select, 2019, 5, 1706-1721]. Комплексные и металлоорганические соединения являются логической альтернативой органическим соединениям – положительные отличительные черты позволяют антибактериальным препаратам на их основе с меньшей вероятностью вызывать устойчивость у бактерий по сравнению с безметальными антибактериальными препаратам [Dalton Transactions, 2013, 9, 3196-3209]. Кроме того, комплексы металлов, содержащие органические лекарственные средства в качестве лигандов, могут преодолевать устойчивость, развиваемую бактериями к органическим соединениям [Bioorg. Med. Chem. Let., 2001, 20, 2675-2678, J. Inorg. Biochem., 2008, 9, 1783-1789]. Поэтому одной из задач проекта является получение гибридных молекул – диаминокарбеновых комплексов платины и палладия, включающих в качестве лиганда синтезированные в рамках проекта биоактивные органические молекулы.
Исследование включает синтез соединений, в том числе разработку оригинальных, удобных методов синтеза, и изучение их антибактериальной, а также цитотоксической активности. Выполнение проекта позволит разработать новые удобные и эффективные методы синтеза перспективных соединений для борьбы с бактериями и выявить на их основе кандидатов, активных в борьбе против метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA), ванкомицин-устойчивых энтерококков и туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ).