Задачей проекта является разработка новых каталитических и фотохимических методов синтеза новых азотсодержащих гетерополициклических скелетов и новых ансамблей гетероциклов на основе напряженных и реакционноспособных циклов, содержащих новые комбинации активных функциональных групп. Эта задача включает нахождение синергетических комбинаций раскрытия или расщепления напряженных и реакционноспособных 3- и 5-членных колец с различными вариантами циклизаций, циклоприсоединений и перегруппировок образующихся интермедиатов. Планируется конструирование и разработка методов получения новых напряженных азиринов, азиридинов, циклопропанов, а также реакционноспособных изоксазолов и тетразолов, содержащих диазо, азидные, алкинильные, карбонильные, иминные и др. ФГ. Планируемое сочетание ФГ и структурных элементов синтетических блоков направлено на эффективное генерирование функционализированных карбенов, металлокарбеноидов, нитренов, металлонитреноидов, карбонил-илидов, нитрил-оксидов, нитрил-илидов, нитрил-иминов и других активных интермедиатов и их селективное реагирование на заданной стадии синтетической последовательности, ведущей к целевому гетероциклу. Важным аспектом проекта является поиск вариантов использования света видимого диапазона для исследуемых фотоинициируемых реакций, включая поиск и введение в синтетическую практику новых «антенн» видимого света, полезных для биоконъюгации с использованием фотоклик реакций. Запланировано проведение теоретической оценки реакционной способности разрабатываемых синтетических блоков методами квантовой химии для поиска новых вариантов конструирования гетероциклов, выбора оптимальных реакционных партнеров для селективного реагирования, а также выяснения механизмов реакций. Найденные химические закономерности, новые принципы конструирования молекул, факторы, определяющие их реакционную способность, катализаторы и условия фотоинициации реакций, новые «антенны» для использования видимого света лягут в основу новой методологии гетероциклического синтеза, с помощью которой будут получены новые ансамбли гетероциклов и гетероциклические скелеты c необычными сочетаниями структурных элементов, обеспечивающими заданные химические, физико-химические и биологические свойства.
Разработана диазо-стратегия внутримолекулярного расширения азиринового кольца. Получен ряд алкил-2-диазо-3-оксо-3-(3-R-2H-азирин-2-ил)пропаноатов. Катализируемое Rh(II) разложение азиринилзамещенных диазодикарбонильных соединений в растворе ТГФ/H2O приводит к образованию 2-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилатов. (Zanakhov T. O.; Galenko E. E.; Novikov M. S.; Khlebnikov A. F. Diazo Strategy for Intramolecular Azirine Ring Expansion: Rh(II)-Catalyzed Synthesis of 2‑Hydroxy-3-oxo-2,3-dihydro‑1H‑pyrrole-2-carboxylates. J. Org. Chem. 2022, 87, 15598–15607. DOI: 10.1021/acs.joc.2c02177, https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.joc.2c02177).
Реакцией 1-(3-арил-2H-азирин-2-ил)-2-(трифенилфосфоранилиден)этанонов с тозил- и (Е)-2-бензоилвинилазидами синтезированы гибриды азирина и триазола. Реакцией с 2-азидопиридином получены азирин-триазол-пиридиновые гибриды. Ni-катализируемая реакция азиринил-1,2,3-триазолов с ацетилацетоном дает гибриды пиррол-триазол и пиррол-триазол-пиридин. (Krivolapova Yu. V., Tomashenko O. A., Funt L. D., Spiridonova D. V., Novikov M. S., Khlebnikov A. F. Azirine-triazole hybrids: selective synthesis of 5-(2H-azirin-2-yl)-, 5-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-1,2,3-triazoles and 2-(5-(2H-azirin-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)pyridines. Org. Biomol. Chem. 2022, 20, 5434–5443, DOI: 10.1039/D2OB00908K, https://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2022/OB/D2OB00908K).
α-Диазопирролы присоединяются к енаминам кетонов с образованием цвиттер-иона, дальнейшее превращение которого зависит от легкости отщепления амина от продукта несогласованной циклизации цвиттер-иона. 3,5-Диарил-2-диазо-2Н-пиррол-4-карбоксилаты реагируют с 4-(циклогекс-1-ен-1-ил)морфолином и 1-(циклогепт-1-ен-1-ил)пирролидином давая 1,3-диарил-6,7,8,9-тетрагидробензо[е]пирроло[2,1-c][1,2,4]триазин-2-карбоксилаты и метил 1,3-диарил-7,8,9,10-тетрагидро-6H-циклогепта[е]пирроло[2,1-c][1,2,4]триазин-2-карбоксилаты. (Kaminskiy N. A., Galenko E. E., Kryukova M. A., Novikov M. S., Khlebnikov A. F. Reaction of α‑Diazopyrroles with Enamines: Synthesis of Pyrrolo[2,1‑c][1,2,4]triazines and α‑(1,2,5-Triazapenta-1,3-dienyl)pyrroles. J. Org. Chem. 2022, 87, 10485−10492; DOI: 10.1021/acs.joc.2c01102; https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.joc.2c01102).
Разработан дивергентный диазоподход к алкил-5/4-гидрокси-3H-бензо[e]индол-4/5-карбоксилатам. Реакция 1,3-дикетонов с алкил-2-диазо-3-оксо-3-(2H-азирин-2-ил)пропаноатами приводит к алкил 3-(1H-пиррол-2-ил)-2-диазо-3-оксопропаноатам, претерпевающим перегруппировку Вольфа и 6π-циклизацию промежуточного кетена, давая 5-гидрокси-3H-бензо[e]индол-4-карбоксилаты. Изомерные 4-гидрокси-3H-бензо[e]индол-5-карбоксилаты получены с помощью Вос-защиты пиррольного азота с последующим внедрением карбена в ароматическую связь CH. (Zanakhov, T. O.; Galenko, E. E.; Novikov, M. S.; Khlebnikov, A. F. Divergent Diazo Approach toward Alkyl 5/4- Hydroxy‑3H‑benzo[e]indole-4/5-carboxylates. J. Org. Chem. 2023, 88, 13191–13204. DOI: 10.1021/acs.joc.3c01413, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.joc.3c01413).
4-Метилиденизоксазол-5(4H)-оны и инамины реагируют по реакции циклоприсоединения – ретроэлектроциклизации с образованием 4-(1-аминоаллилиден)изоксазол-5-онов, которые при высоких температурах подвергаются декарбоксилированию, сопровождающемуся циклизацией в 2,3,6-замещенные 4-аминопиридины. (Galenko, E. E.; Novikov, M. S.; Khlebnikov, A. F. [2+2] Cycloaddition/Retro-Electrocyclization/Decarboxylation Reaction Sequence: Access to 4‑Aminopyridines from Methylideneisoxazolones and Ynamines. J. Org. Chem. 2023, 88, 8854–8864. DOI: 10.1021/acs.joc.3c00654, https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.joc.3c00654).
Разработаны способы получения амидов, ангидридов, эфиров и тиоэфиров 2H-азирин-2-карбоновых кислот. (Agafonova A. V., Novikov M. S., Khlebnikov A. F. 5-Chloroisoxazoles: A Versatile Starting Material for the Preparation of Amides, Anhydrides, Esters, and Thioesters of 2H-Azirine-2-carboxylic Acids. Molecules 2023, 28, 275; DOI: 10.3390/molecules28010275, https://www.mdpi.com/1420-3049/28/1/275).
Разработан метод синтеза гибридов изоксазол-оксазол некаталитической реакцией метил-2-диазо-2-(алкил/арил/гетарилизоксазол-5-ил)ацетатов с алкил- и арилцианидами. (Taishev, A. E.; Galenko, E. E.; Novikov, M. S.; Khlebnikov, A. F. Simple Access to Isoxazole-Containing Heterocyclic Hybrids: Isoxazole/Oxazole and Isoxazole/Pyridine. Russ. J. Gen. Chem. 2023, 93, 1246–1260, DOI: 10.1134/S1070363223050250, https://link.springer.com/article/10.1134/S1070363223050250).
Разработан метод синтеза 3-(акридин-9/2-ил)изоксазолов 1,3-диполярным циклоприсоединением к терминальным алкинам, 1,1-дихлорэтену и акрилонитрилу. Гибриды акридин-изоксазол, связанные по положениям C9–C5 или C7–C5 при облучении blue-LED, присоединяют к акридиновому фрагменту молекул растворители-доноры водорода. Синтезированные гибриды проявили цитотоксичность к линиям раковых клеток. (Galenko, E. E.; Novikov, M. S.; Bunev, A. S.; Khlebnikov ,A. F. Acridine–Isoxazole and Acridine–Azirine Hybrids: Synthesis, Photochemical Transformations in the UV/Visible Radiation Boundary Region, and Anticancer Activity. Molecules 2024, 29, 1538. DOI: 10.3390/molecules29071538, https://www.mdpi.com/1420-3049/29/7/1538).
Разработан метод синтеза азиринил-замещенных амидов Вайнреба, восстановление которых с помощью Red-Al затрагивает только связь C=N азирина, образуя стереоселективно цис-N-метокси-N-метилазиридин-2-карбоксамиды. Амидная группа Вайнреба в последних использована для получения цис-2-ацил-3-арилазиридинов реакцией с металлоорганическими соединениями. (Prokop’eva, I. N.; Tomashenko, O. A.; Matveeva, D. R.; Galenko, E. E.; Novikov, M. S.; Khlebnikov, A. F. Azirine Weinreb amides: preparation and use in the synthesis of 2-acylated aziridines and azirines.Tetrahedron, 2024, 167, 134255, DOI: 10.1016/j.tet.2024.134255, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040402024004368).
Разработан диазоподход к производным нафто[1,2-d]имидазола, включающий новую реакцию ариламидинов с 2-(α-диазоацил)-2H-азиринами, приводящую к 5-арил-4-(α-диазоацил)-1H-имидазолам, которые подвергаются перегруппировке Вольфа с последующей селективной 6π-циклизацией промежуточного кетена с образованием 3H-нафто[1,2-d]имидазолов. (Zanakhov, T.O., Galenko, E.E., Novikov, M.S., Khlebnikov, A.F. Cyclocondensation of 2‑(α-Diazoacyl)‑2H‑azirines with Amidines in Diazo Synthesis of Functionalized Naphtho[1,2‑d]imidazoles. J. Org. Chem. 2024, 89, 8641−8655. DOI: 10.1021/acs.joc.4c00598, https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.joc.4c00598).
Разработаны две последовательности реакций для синтеза 3-арил-5-хлоризоксазол-4-карбонилхлоридов. Последние являются удобными предшественниками для получения 2H-азирин-2,2-дикарбоновых кислот и их производных, таких как амиды, эфиры и азиды, посредством Fe(II)-катализируемой изомеризации при комнатной температуре в 3-арил-2H-азирин-2,2-дикарбонилдихлориды с последующей их быстрой реакцией с O- и N-нуклеофилами. 3-Арил-2H-азирин-2,2-дикарбоновые кислоты были получены с выходом 64-98%. 3-Фенил-2H-азирин-2,2-дикарбоксамиды были получены с использованием первичных и вторичных аминов с выходом 53-84%. (Agafonova A. V., Novikov M. S., Khlebnikov A. F. Synthesis of 2H-azirine-2,2-dicarboxylic acids and their derivatives. Beilstein J. Org. Chem. 2024, 20, 3191–3197. DOI: 10.3762/bjoc.20.264, https://www.beilstein-journals.org/bjoc/articles/20/264)
Разработан метод синтеза простых в обращении гидрохлоридов N-гидроксиакридинкарбимидоилхлоридов в качестве удобных предшественников нитрил-оксидов для получения производных 3-(акридин-9/2-ил)изоксазола через 1,3-диполярное циклоприсоединение к терминальным алкинам, 1,1-дихлорэтену и акрилонитрилу. Также были синтезированы азирины с заместителем акридин-9/2-ил, присоединенным напрямую или через 1,2,3-триазольный линкер к C2 азирина. Было обнаружено, что трехчленные кольца гибридов акридин-азирин устойчивы к облучению в пограничной области УФ/видимый свет, несмотря на их длинноволновое поглощение при 320–420 нм, что указывает на то, что акридиновый фрагмент не может использоваться в качестве антенны для передачи световой энергии для генерирования нитрил-илидов из азиринов для использования в фото-клик циклоприсоединении. Гибриды акридин-изоксазол, связанные по положениям C9–C5 или C7–C5 при облучении светом blue-LED, претерпевали присоединение к акридиновому фрагменту молекул таких растворителей-доноров водорода, как толуол, о-ксилол, мезитилен, 4-хлортолуол, ТГФ, 1,4-диоксан и метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ), давая соответствующие 9-замещенные акриданы с хорошими выходами. Синтезированные гибриды акридин-азирин, акридин-изоксазол и акридан-изоксазол проявили цитотоксичность как по отношению ко всем протестированным линиям раковых клеток (HCT 116, MCF7 и A704), так и к нормальным клеткам (WI-26 VA4). Результаты выполненного исследования были опубликованы: Galenko, E. E.; Novikov, M. S.; Bunev, A. S.; Khlebnikov ,A. F. Acridine–Isoxazole and Acridine–Azirine Hybrids: Synthesis, Photochemical Transformations in the UV/Visible Radiation Boundary Region, and Anticancer Activity. Molecules 2024, 29, 1538. DOI: 10.3390/molecules29071538, https://www.mdpi.com/1420-3049/29/7/1538.
Разработан метод синтеза азиринил-замещенных амидов Вайнреба (N-метокси-N-метил-2H-азирин-2-карбоксамидов) с выходами 35–94% реакцией N,O-диметилгидроксиламина с 2H-азирин-2-карбонилхлоридами, образующимися при каталитической изомеризации 5-хлоризоксазолов. Восстановление амидов азирина Вайнреба с помощью Red-Al затрагивает только связь C=N азирина и оставляет незатронутой группу C(O)NMeOMe, образуя стереоселективно 1-незащищенные 3-замещенные цис-N-метокси-N-метилазиридин-2-карбоксамиды. Разработанный подход является стереокомплементарным дополнением к ранее предложенному методу получения незащищенного транс-N-метокси-N-метил-3-фенилазиридин-2-карбоксамида. Амидная группа Вайнреба в синтезированных цис-N-метокси-N-метилазиридин-2-карбоксамидах была использована для получения цис-2-ацил-3-арилазиридинов реакцией с металлоорганическими соединениями. Реакция магнийорганических соединений с азиринил-замещенными амидами Вайнреба позволяет стереоселективно получать 3-арил-3-арил/гетар/алкил-N-метокси-N-метилазиридин-2-карбоксамиды; которые, в свою очередь, были использованы для получения соответствующих азиридинилкетонов. Реакция азиринил-замещенных амидов Вайнреба с объемными заместителями в 3-положении азирина с металлоорганическими соединениями протекает только по группе C(O)NMeOMe с сохранением связи C=N азирина с образованием 2-ацил-2H-азиринов. Результаты выполненного исследования были опубликованы: Prokop’eva, I. N.; Tomashenko, O. A.; Matveeva, D. R.; Galenko, E. E.; Novikov, M. S.; Khlebnikov, A. F. Azirine Weinreb amides: preparation and use in the synthesis of 2-acylated aziridines and azirines.Tetrahedron, 2024, 167, 134255, DOI: 10.1016/j.tet.2024.134255, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040402024004368.
Разработан диазоподход к функционализированным производным нафто[1,2-d]имидазола. Он включает новую реакцию ариламидинов с 2-(α-диазоацил)-2H-азиринами, приводящую к 5-арил-4-(α-диазоацил)-1H-имидазолам в мягких условиях с хорошими выходами. Механизм аннелирования азиринов амидинами обсуждается на основе расчетов DFT. Реакция протекает необычным образом путем расщепления связи C-C азирина, что позволяет перенести арильный заместитель из ариламидина в надлежащее положение ключевого промежуточного продукта синтеза нафто[1,2-d]имидазола. В условиях термолиза 5-арил-4-(α-диазоацил)-1H-имидазолы подвергаются перегруппировке Вольфа с последующей селективной 6π-циклизацией промежуточного кетена с образованием 3H-нафто[1,2-d]имидазолов, содержащих различные заместители в положениях 2,3,4,5,7,8,9. Кроме того, возможно изменение заместителей в положении 5 нафто[1,2-d]имидазолов посредством образования трифлатов и последующих реакций кросс-сочетания. Еще один гетероциклический фармакофорный скелет, 3H-фуро[3',2':3,4]нафто[1,2-d]имидазол, был легко получен с высоким выходом из метил 5-гидрокси-3H-нафто[1,2-d]имидазол-4-карбоксилатов с использованием O-алкилирования фенацилбромидами с последующим индуцированным основанием внутримолекулярным ацильным замещением в однореакторном режиме при комнатной температуре. Результаты выполненного исследования были опубликованы: Zanakhov, T.O., Galenko, E.E., Novikov, M.S., Khlebnikov, A.F. Cyclocondensation of 2‑(α-Diazoacyl)‑2H‑azirines with Amidines in Diazo Synthesis of Functionalized Naphtho[1,2‑d]imidazoles. J. Org. Chem. 2024, 89, 8641−8655. DOI: 10.1021/acs.joc.4c00598, https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.joc.4c00598.
Разработаны две последовательности реакций для синтеза 3-арил-5-хлоризоксазол-4-карбонилхлоридов. Последние являются удобными предшественниками для получения 2H-азирин-2,2-дикарбоновых кислот и их производных, таких как амиды, эфиры и азиды, посредством Fe(II)-катализируемой изомеризации при комнатной температуре в 3-арил-2H-азирин-2,2-дикарбонилдихлориды с последующей их быстрой реакцией с O- и N-нуклеофилами при той же температуре. 3-Арил-2H-азирин-2,2-дикарбоновые кислоты были получены с выходом 64-98%, тогда как 3-(трет-бутил)-2H-азирин-2,2-дикарбоновую кислоту не удалось получить этим методом, поскольку изомеризация 3-(трет-бутил)-5-хлоризоксазол-4-карбонилхлорида не происходила при комнатной температуре, а при 80 °C протекала через образование нитрил-илида, который циклизовался в 2-(трет-бутил)-5-хлороксазол-4-карбонилхлорид. 3-Фенил-2H-азирин-2,2-дикарбоксамиды были получены с использованием первичных и вторичных аминов с выходом 53-84%, причем реакция является масштабируемой. Метиловые и этиловые эфиры 3-фенил-2H-азирин-2,2-дикарбоновой кислоты были получены с выходом 76-99% из 3-фенил-2H-азирин-2,2-дикарбонилдихлорида и метанола или этанола, но реакция более разветвленных спиртов не удалась. Такие эфиры могут быть получены из дикарбоновых кислот с использованием методов традиционной активации или реакции ОН-внедрения карбенов, образованных облучением соответствующего диазосоединения. Результаты выполненного исследования были опубликованы: Agafonova A. V., Novikov M. S., Khlebnikov A. F. Synthesis of 2H-azirine-2,2-dicarboxylic acids and their derivatives. Beilstein J. Org. Chem. 2024, 20, 3191–3197. DOI: 10.3762/bjoc.20.264, https://www.beilstein-journals.org/bjoc/articles/20/264 .
Разработан метод синтеза 3-(акридин-9/2-ил)изоксазолов 1,3-диполярным циклоприсоединением к терминальным алкинам, 1,1-дихлорэтену и акрилонитрилу. Гибриды акридин-изоксазол, связанные по положениям C9–C5 или C7–C5 при облучении blue-LED, присоединяют к акридиновому фрагменту молекул растворители-доноры водорода. Синтезированные гибриды проявили цитотоксичность к линиям раковых клеток. Разработан метод синтеза азиринил-замещенных амидов Вайнреба, восстановление которых с помощью Red-Al затрагивает только связь C=N азирина, образуя стереоселективно цис-N-метокси-N-метилазиридин-2-карбоксамиды. Амидная группа Вайнреба в последних использована для получения цис-2-ацил-3-арилазиридинов реакцией с металлоорганическими соединениями. Реакция магнийорганических соединений с азиринил-замещенными амидами Вайнреба позволяет стереоселективно получать 3-арил-3-арил/гетар/алкил-N-метокси-N-метилазиридин-2-карбоксамиды; которые были использованы для получения соответствующих азиридинилкетонов. Реакция азиринил-замещенных амидов Вайнреба с объемными заместителями в 3-положении азирина с металлоорганическими соединениями протекает только по группе C(O)NMeOMe с образованием 2-ацил-2H-азиринов.Разработан диазоподход к производным нафто[1,2-d]имидазола, включающий новую реакцию ариламидинов с 2-(α-диазоацил)-2H-азиринами, приводящую к 5-арил-4-(α-диазоацил)-1H-имидазолам, которые подвергаются перегруппировке Вольфа с последующей селективной 6π-циклизацией промежуточного кетена с образованием 3H-нафто[1,2-d]имидазолов, содержащих различные заместители в положениях 2,3,4,5,7,8,9. Разработаны две последовательности реакций для синтеза 3-арил-5-хлоризоксазол-4-карбонилхлоридов. Последние являются удобными предшественниками для получения 2H-азирин-2,2-дикарбоновых кислот и их производных, таких как амиды, эфиры и азиды, посредством Fe(II)-катализируемой изомеризации при комнатной температуре в 3-арил-2H-азирин-2,2-дикарбонилдихлориды с последующей их быстрой реакцией с O- и N-нуклеофилами. 3-Арил-2H-азирин-2,2-дикарбоновые кислоты были получены с выходом 64-98%. 3-Фенил-2H-азирин-2,2-дикарбоксамиды были получены с использованием первичных и вторичных аминов с выходом 53-84%.
| Acronym | RSF_RG_2022 - 3 |
|---|
| Status | Finished |
|---|
| Effective start/end date | 1/01/24 → 31/12/24 |
|---|
