АМФ-активируемая протеинкиназа (АМФК) является центральным регуляторным элементом энергетического гомеостаза организма, что позволяет рассматривать ее в качестве перспективной терапевтической мишени. Фармакологическая активация АМФК находит свое применение для лечения сахарного диабета 2-ого типа, при комплексной терапии раковых заболеваний, в терапии атеросклероза и других социально значимых заболеваний. В то же время, исследование процессов ингибирования АМФК является новым и мало разработанным направлением, поиском и разработкой ингибиторов АМФК занимаются единичные научные группы.
В противоположность большому количеству установленных низкомолекулярных активаторов АМФК, структур, способных селективно ингибировать АМФК, пока нет. В настоящий момент только три соединения, ситуативно идентифицированные как ингибиторы АМФК, доступны для исследователей. Учитывая возрастающий интерес к ингибированию АМФК как в исследовательских, так и терапевтических целях, задача поиска и разработки активных соединений, вызывающих селективное ингибирование активности АМФК, становится крайне актуальной.
Предлагаемый проект направлен на разработку серии активных соединений, обладающих селективным ингибирующим эффектом по отношению к АМФК, с использованием инструментов рационального дизайна лекарственных препаратов. Основной целью научного проекта является получение серии соединений на основе скаффолда, включающего такие структурные элементы, как 3-метилен-2-индолинон и пиразоло[1,5-a]пиримидин, способных вызывать ингибирование АМФК, и оценка их терапевтического потенциала на модели инфаркта миокарда, разработанной с использованием индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека (чИПСК). Синтез подобного рода новых структур покажет не только универсальность 3-метилен-2-индолинона в качестве основы для получения модуляторов активности АМФК, но и позволит сформировать теоретический базис для создания высокоспецифичных ингибиторов АМФК с целью их дальнейшего применения в терапевтической практике.
Проект носит комплексный характер, что является необходимым условием для реализации исследований, связанных с разработкой перспективных терапевтических агентов. В рамках проекта будут использованы инструменты и подходы таких областей медицинской химии, как компьютерное моделирование, комбинаторная химия, направленный синтез, исследование свойств и биологической активности соединений, а также биотехнологий. Будет осуществлен весь цикл работ по дизайну активных соединений, начиная с формирования сфокусированной библиотеки соединений, виртуального скрининга, отбора наиболее перспективных кандидатов, разработки методов синтеза и получения целевых соединений, до подготовки биологических моделей и проведения экспериментов по оценке целевой активности и терапевтического потенциала, в результате которых будет создана серия таргетных соединений, способных вызывать ингибирование АМФК на клеточном уровне. Реализация предложенного научного проекта позволит не только применить разработанный нами ранее протокол создания активаторов АМФК к получению ингибиторов, но и существенно расширить доступный для исследователей инструментарий за счет создания нового класса активных соединений. Подобная таргетная серия ингибиторов АМФК обладает высоким прикладным потенциалом и может рассматриваться в дальнейшем как основа для создания агентов, снижающих тяжесть острых поражений сердечно-сосудистой системы.
