По первому направлению (проблеме аутоиммунной дизавтономии), исследуя клиническую патофизиологию дизавтономии как возможного аутоиммунного синдрома, сопоставили клиническую картину, иммунологический статус и параметры регуляции кровообращения у лиц с фибромиалгическим энцефаломиелитом/синдромом хронической усталости различной, в том числе — пост-COVID-19 этиологии. Среди принявших участие в исследовании больных, подозревающих у себя МЭ/СХУ, 73,7% лиц соответствовали диагностическим критериям данного заболевания. Среди больных c сохраняющимися более 12 недель после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19 симптомами 100% лиц соответствовали диагностическим критериям МЭ/СХУ, что подтверждает наличие тесной связи между т.н. «пост-ковидным синдромом» и МЭ/СХУ. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что МЭ/СХУ и пост-ковидный синдром не являются психическими заболеваниями: распространенность клинически выраженных и субклинических тревоги и депрессии при МЭ/СХУ, в том числе пост-ковидного генеза статистически значимо не отличалась от таковой среди здоровых лиц. Между тревожной/депрессивной симптоматикой и выраженностью усталости при МЭ/СХУ отсутствовала статистически значимая корреляция, хотя такая связь была установлена между усталостью и рядом других синдромов в картине МЭ/СХУ, в частности: постэксерциональным истощением, иммунной дисфункцией, дизавтономией, нарушениями сна, болевым синдромом и др. Наличие иммунной дисфункции было выявлено у 100% пациентов с МЭ/СХУ. Были получены данные, свидетельствующие о нарушении макро- и микроциркуляции крови при МЭ/СХУ и, особенно — при его пост-ковидной этиологии. В частности, распространенность постуральной ортостатической тахикардии у больных МЭ/СХУ составила 37,5%, а при его пост-ковидной этиологии — уже 75,0% (у здоровых лиц данная дисфункция наблюдалась лишь в 11,1%, p=0,02). Методом лазерной допплеровской флоуметрии выявлены изменения микроциркуляции, характерные для МЭ/СХУ, особенно - постковидного генеза, которые соответствуют гиперемической форме нарушений микроциркуляции, наблюдаемой при острых воспалительных процессах или дефиците системной вазоконстрикторной активности. Очная работа с пациентами и сбор нового биоматериала тормозили ограничения, связанные с пандемией. Но лабораторные исследования профиля аутоиммунной реактивности при этиологически различных формах клинически значимой хронической усталости, подпадающей под критерии СХУ, были проведены на архивном биоматериале у 53 испытуемых.
Были освоены методы конфокальной биомикроскопии роговицы и аудиометрии с целью диагностики дизавтономических нарушений у больных различными формами аутоиммунной патологии. При пилотных исследованиях первых пациентов с СХУ и фибромиалгией обнаружены наличие истонченных, извитых нервных волокон с высокими показателями ветвления, а также значительного количества клеток Лангерганса с увеличением их размера, тогда как в контроле на конфокальной микрофотографии роговицы не отмечалось подобных изменений. Выявлен случай прогрессирующей тугоухости на фоне СХУ. Получены приоритетные новые данные, свидетельствующие о том, что различные формы хронической клинически значимой усталости, подпадающей под критерии СХУ, характеризуются отличиями в спектре и напряженности аутоиммунитета, в зависимости от этиологии, а именно:
- аутоантитела к бета-2 гликопротеину 1 присутствуют в повышенном количестве при всех видах хронической клинически значимой усталости, но не при жалобах на острую рецидивирующую усталость;
- только пост-вирусная астения (G 93.83) отличается статистически значимым повышением уровня аутоантител к вольтаж-зависимым кальциевым каналам, при этом подъем уровня аутоантител к ряду аутоантигенов именно при пост-вирусной хронической усталости наивысший по сравнению с другими ее типами;
- только дистрессорная неврастения (F 48.0) отличается статистически значимым повышением уровня аутоантител к глутаматным рецепторам;
- все виды усталости, включая и острую рецидивирующую субклиническую, характеризуются повышением уровня аутоиммунитета к серотониновому рецептору и белкам Gfap и S-100;
- ни один вид усталости не сопряжен с приростом аутоиммунной реактивности против основного белка миелина.
- наиболее выраженная корреляция существует между риском СХУ и присутствием аутоантител к бета-2 гликопротеиду 1. Менее сильно с диагнозом СХУ коррелируют аутоантитела к Gfap, Н-холинорецепторам и вольтаж-зависимым кальциевым каналам, а также серотониновым рецепторам. Аутоантитела к рецепторам гамма-аминобутирата и дофаминовым рецепторам слабо коррелировали с диагнозом СХУ. Аутоантитела к ОБМ не имели связи с диагнозом СХУ.
- обнаружились и дискоррелирующие с диагнозом СХУ аутоантитела. Уровень аутоантител к глутаматному рецептору и, особенно, к белку нейрофиламентов NF200 был отрицательно связан с наличием СХУ, таким образом, характеризуя их как антириск-маркер СХУ.
-Многие виды аутоантител к антигенам, представленным в нервной ткани, но одни лишь антиадреналовые из всех видов аутоантител к висцеральным органоспецифическим антигенам — коррелировали с хронической усталостью. Следовательно, многочисленные жалобы таких пациентов на дисфункцию внутренних органов связаны, скорее, не с прямым поражением этих органов аутоиммунитетом, а с опосредованным через нарушение нейроэндокринной регуляции, вторичным их вовлечением.
- При пост-вирусной и дистресс-ассоциированной формах клинически значимой хронической усталости был повышен аутоиммунитет к неорганоспецифическим тканевым аутоантигенам, ассоциированным с апоптотическими процессами и тканевым дебрисом, что может свидетельствовать о роли нарушения клиренса апоптозного материала в индукции нарушений, связанных с развитием СХУ.
Сывороточный уровень аутоантител против рецепторов, связанных с G-белком (GPCR) (адренергических, мускарин-холинергических, эндотелиновых и ангиотензиновых) был оценен иммуноферментным методом у 93 женщин, в течение нескольких лет носящих силиконовые эндопротезы грудных желез, и предъявлявших жалобы на хроническую усталость, фибромиалгию, депрессию, сердцебиения, сухость во рту и глазах, снижение слуха и др., в сравнении с 36 не имеющими эндопротезов здоровыми женщинами того же возраста. Выявилось значительное снижение у первых сывороточных концентраций аутоантител против β1-адренорецептора, рецепторов ангиотензина II типа 1 и эндотелина типа A. Уровень аутоантител против β1-адренорецепторов сильно и отрицательно коррелировал у носительниц силиконовых эндопротезов молочных желез с рядом жалоб из числа симптомов ASIA, такими как нарушения сна, фибромиалгия, сухость во рту, депрессия, нарушения стула. В экспериментальной части исследований последствий силиконовой маммопластики с целью создания экспериментальной модели этого нарушения IgG женщин с силиконовыми эндопротезами, имевших проявления МЭ/СХУ и АСИА, IgG здоровых доноров и фосфат-забуференный физраствор, которые служили контролями, вводили мышам стереотаксически интрацеребровентрикулярно. В батарее поведенческих тестов было показано, что введение антител вызывает повышение двигательной и исследовательской активности и снижение тревожности у животных, а также повышение болевой чувствительности, наиболее явно - на 16 день после введения препаратов, причем эффект снижался через 1 месяц. Значимых различий между группами, получавшими IgG больных и здоровых при этом, не было. Единственное исключение — сила хватки передних конечностей, которая на 16 день опыта превышала норму лишь у животных, получавших IgG больных. Таким образом, пассивная иммунизация не позволила создать мышиную модель МЭ/СХУ. Все данные, приведенные выше, касающиеся патогенеза СХУ/МЭ обладают мировой новизной.
В отчетный период завершилось годичное изучение особенностей иммуноэндокринной реактивности у реципиенток силиконовой маммопластики. В клинико-патофизиологической части исследования оценили динамику симптомов аутоиммунно-аутовоспалительного синдрома, вызванного адъювантами (АСИА) у женщин после силиконовой маммопластики и после других, не связанных с силиконом операций на молочной железе. Наблюдая пациенток в течение одного года после операций, зарегистрировали статистически достоверное увеличение числа женщин с АСИА-синдромом, однако оно не было связано именно с применением силиконовых имплантатов, хотя и коррелировало с нарастанием сывороточных концентраций ряда аутоантител (к кардиолипину (IgG и IgM) и к бета2-гликопротеину I), впрочем в сроки наблюдения не достигающим диагностических порогов.
То есть, в пределах годичных сроков наблюдения, пациентки оставались в рамках донозологической адаптации, хотя и начинали предъявлять первые субъективные жалобы, что отразилось в появлении критериев синдрома ASIA. В сравнении с контрольной группой женщин, оперированных на МЖ без применения силикона, у них обнаружено статистически значимое увеличение концентрации аутоантител к рецепторам ТТГ до патологического уровня. Такие данные получены на большой когорте обследованных впервые в мировой литературе и согласуются с отдельными ранними клиническими наблюдениями случаев развития связанных с подобными аутоантителами заболеваний у реципиенток силиконовой маммопластики. Это косвенно подтверждает гипотезу об адъювантном действии силикона на аутоиммунитет. Изучение нейроэндокринных особенностей пациенток силиконовой маммопластики показало, что примерно у половины пациенток перед плановой, более или менее долго ожидаемой операцией на МЖ, вне зависимости от её вида, имеется предоперационная транзиторная гиперпролактинемия, вероятно, психогенного происхождения, которая компенсируется в сроки 3-6 мес. после операции, а также повышение концентрации ТТГ, что, по нашему мнению, могло быть следствием тиродиберинового эффекта на продукцию этих гормонов. Полученные данные легли в основу практических рекомендаций, внедренных в ряде клиник эстетической хирургии Санкт-Петербурга, Москвы и Краснодара. Подготовлена и подана в совет для защиты по правилам СПбГУ диссертация на соискание степени к.м.н. СПбГУ на основе изучения клинической патофизиологии последствий силиконовой маммопластики. Кроме того, на основе биоптатов соединительной ткани из области имплантатов проведена патоморфологическая оценка изменений, сопровождающих силиконовое эндопротезирование, на момент отчета завершена морфометрия и идет статистическая обработка полученных результатов.
По второму направлению (проблеме аутоиммунных нарушений репродуктивности) – в отчетный период проведено патоморфологическое и морфометрическое изучение препаратов, полученных в ходе ранее проведённых экспериментов по моделированию аутоиммунного бесплодия на мышах с помощью IgG женщин, больных аутоиммунным тироидитом (АИТ) и утративших репродуктивный потенциал. В результате получены данные, свидетельствующие о нарушении формирования плаценты под влиянием иммуноглобулинов бесплодных больных АИТ (но не контрольных иммуноглобулинов здоровых доноров), в частности о негативном влиянии IgG больных АИТ на структурно-функциональные характеристики трофобластических клеток лабиринтной части плаценты подопытных мышей. Кроме того, исследования показали, что IgG от пациенток с аутоиммунным тироидитом и вторичным бесплодием вызывают на мышиной модели бесплодия достоверное снижение экспрессии ряда маркеров плацентогенеза: тромбоспондина, белка дифференцировки миелолейкозных клеток MCL 1, рецептора сосудистого фактора роста эндотелия VEGF, маркеров клеток-источников плацентогенных цитокинов, а именно естественных киллеров CD56 и макрофагов CD14. В то же время, вероятно, компенсаторно, значимо повышается экспрессия ингибитора миграции клеток трофобласта и индуктора иммунотолерантности кисспептина. Эти данные обладают мировой новизной. В клинико-патофизиологическом фрагменте данного направления исследований - начаты подбор и анализ историй болезни пациенток с АИТ и бесплодием, а также различными формами акушерских осложнений, и подбор архивного патоморфологического материала пациенток с АИТ и бесплодием. Изучен акушерско-гинекологический анамнез 476 амбулаторных пациенток с АИТ, выявлена повышенная встречаемость в этой когорте первичного и вторичного бесплодия, сравнение параметров эндокринной регуляции у женщин с АИТ, сохранивших и утративших репродуктивный потенциал показало связь акушерско-гинекологической патологии с гипотиреозом и с дефицитом витамина D3. У 152 больных обоего пола с впервые установленным диагнозом АИТ был изучен обмен витамина D и его корреляция с параметрами пролактиновой регуляции. В санкт-петербургской популяции уровень витамина D3 у больных АИТ, особенно, — у женщин, оказался, в большинстве случаев, недостаточен. При этом наблюдалась обратная взаимосвязь уровней D3 и пролактина (ПРЛ): при самом низком уровне D3 были самые высокие концентрации ПРЛ, а при самом высоком уровне D3 уровни ПРЛ были ниже всего. Таким образом, как гиперпролактинемия, так и дефицит D3 участвуют в патогенезе тироидита Хасимото и его акушерско-гинекологических осложнений, будучи связаны со снижением репродуктивности и способствуя аутоиммунным процессам. У части женщин с АИТ, обследованных амбулаторно (72 наблюдения), была выявлена алопеция. Изучение их иммуноэндокринной реактивности показало, что алопеция при АИТ связана с гиперпролактинемией и тенденцией к андрогенизму, что также может вносить вклад в патогенез бесплодия при АИТ.
Так как бесплодный брак — проблема, требующая изучения состояния здоровья обоих партнеров, нами проведено пилотное исследование иммуноэндокринного статуса и сперматограммы у 174 мужчин — амбулаторных пациентов с АИТ. У них выявлены гипотироз и гиперпролактинемия при высокой частоте пролактином гипофиза, а также аномалии сперматограммы, чувствительные к лечению левотироксином и пролактостатиками. При изучении вторичного мужского бесплодия на фоне аутоиммунного тироидита выявлено, что патологическая спермограмма коррелирует с более высокими концентрациями аутоантител к тиропероксидазе и более выраженными проявлениями гипотироза. По результатам опубликована статья в журнале базы SCOPUS Q2.
По третьему направлению (проблеме аутоиммунных звеньев патогенеза психических заболеваний) — в отчетный период было продолжено и завершено изучение иммунопатологических аспектов поражений центральной нервной системы и поведенческих расстройств при дисфункции щитовидной железы, при этом в 2020 г. произведен дополнительный набор 38 участников в соответствующие группы, проведены лабораторные и инструментальные исследования, включая определение аутоантител к альфа-енолазе у всех 150 вовлеченных в исследование за 2017-2021 гг. участников, а также проведен полный статистический анализ всей совокупности данных, полученных за 2017-2021 гг., от начала этого фрагмента работы.
Были получены результаты, доказывающие, что:
1. У больных АИТ с коморбидными психотическими нарушениями существует неятрогенная, не связанная с лекарственным лечением психических нарушений гиперпролактинемия.
2. Выявлена прямая статистически значимая связь между уровнем пролактина и свободного тироксина, таким образом, возможно, что у больных АИТ антипсихотики, вмешиваясь в метаболизм пролактина, нарушают нормальное ингибирование тироидными гормонами пролактиногенеза.
В группе пациентов с АИТ были выявлены положительные корреляции между anti-ENO1-Ab и antiTG, пролактином, а также статистически значимая обратная корреляция между anti-ENO1-Ab и FT3. Таким образом, ввиду существования антигенной общности пептидов из состава этих аутоантигенов и совместной экспрессии, в частности, ENO1 и ТПО — в митохондриях типичных для АИТ клеток Хюртле-Асканази в щитовидной железе, не исключено, что anti-ENO1-Ab могут быть вариантом неклассического аутоантитела, вторичного по отношению к аутоиммунным реакциям на другие маркерные для АИТ тироидные аутоантигены.
Были выявлены статистически значимые связи между психоневрологическими симптомами в клинической картине АИТ и аnti-ENO1-Ab в общей группе пациентов, однако по мере прогрессирования психиатрической симптоматики, установки психиатрического диагноза и проведения терапии различными препаратами (в том числе и пролактогенными нейролептиками) эти связи нивелировались. Уместно предположить, что усиленный аутоиммунитет к альфа-енолазе играет роль, в основном, в начальных стадиях формирования психиатрического расстройства, ассоциированного с АИТ, а затем превалируют другие психопатогенные звенья его патогенеза.
Выявленные клинико-патофизиологические корреляции между аутоантителами к альфа-енолазе и психиатрической симптоматикой энцефалопатии Хасимото — это данные, обладающие мировой новизной в изучении этого иммунонейроэндокринного расстройства. Они подкрепляют мировую тенденцию выделять данную форму патологии как подтип лимбического аутоиммунного энцефалита.
Далее, в рамках исследований данного направления выявили особенности субпопуляционного состава Т-лимфоцитов и цитокинового профиля у психически больных пациентов с аутоиммунным тироидитом, в отличие от психически здоровых лиц с этим заболеванием, причем эти особенности (повышение доли фолликулярных Т-хелперов и уровня их цитокина ИЛ-21, снижение содержания Tfh2 и повышение — «дважды позитивных» Tfh, с повышением уровней ИЛ-5 и ИЛ-13, повышение уровня экспрессии хемокиновых рецепторов CCR4 и CXCR3 на поверхности Т-лимфоцитов центральной памяти) — статистически значимо прямо коррелировали с рядом клинических симптомов психических нарушений (бред, галлюцинации, панические атаки, тревожность, суицидальные попытки). Корреляции содержания функционально полярных Tfh с симптомами психического расстройства были разнонаправленными. Указанные особенности спектра Т-лимфоцитов коррелировали также с иммуноэндокринными параметрами больных: уровнями аутоантител к тироглобулину и альфа-1-енолазе, показателями гипотироза (уровнем свободного тироксина, объемом щитовидной железы, присутствием клинических симптомов гипотироза), причем корреляции уровней полярных по своим эффектам субпопуляций Tfh с этими параметрами и признаками оказались, опять-таки, разнонаправленными. Все это свидетельствует о патогенетической значимости обнаруженного дисбаланса в спектре Т-лимфоцитов для развития симптомокомплекса, известного как «энцефалопатия Хасимото». По данному фрагменту исследований подготовлена и принята к защите в диссертационном совете Института Экспериментальной Медицины диссертация на соискание ученой степени к.м.н. Получены положительные отзывы ведущего учреждения и официальных оппонентов. Защита назначена на 28 декабря 2021 г.
Кроме того, при изучении иммунопатологических аспектов шизофрении пополнен банк биоматериала пациентов с заболеваниями шизофренического спектра (сыворотки крови пациентов с шизотипическим расстройством и с параноидной шизофренией), исследователями освоены и применены методики нейропсихологического тестирования с использованием ряда шкал. У вовлеченных в исследование больных параноидной шизофренией преобладала негативная симптоматика, доминировали нарушения мышления, эмоциональной сферы, а также аутизация, негативизм, психомоторная заторможенность, без проявлений депрессии. Когнитивные нарушения были выявлены у всех пациентов с шизофренией, прежде всего исполнительного функционирования, зрительно-моторной координации, внимания и скорости психомоторной реакции. Их выраженность когнитивных нарушений коррелировала с тяжестью клинической симптоматики. Уровень тироидных и тиротропного гормонов у больных был в норме. Однако уровень пролактина превышал норму, гиперпролактинемия зафиксирована у 41.2% больных, без строгой корреляции с проводимой терапией. 12% пациентов имели повышенный уровень аутоантител к тироглобулину и тиропероксидазе. Выявлена положительная корреляция между уровнем аутоантител к тиропероксидазе и поведенческими и когнитивными нарушениями (в частности, рабочей памяти). Отмечалось умеренно негативное влияние высокого гиперпролактинемии на функцию вербальной памяти. Выявлены существенные особенности спектра Т-лимфоцитов при шизофрении, включая: значительное снижение содержания Т-регуляторов центральной памяти, увеличение содержания CXCR3+CCR4+ Th 1, а также ряда «классических» Th 17 и «дважды позитивных» Th 17. Доля дважды-негативных Th 17 типа была снижена. Изменения в спектре Th 17 коррелировали с уровнем пролактина. Совокупность этих данных согласуется с гипотезой об участии усиленных аутоиммунных и воспалительных процессов в патогенезе шизофрении. По итогам данного фрагмента работы защищена на отлично выпускная квалификационная работа аспирантки.
По четвертому направлению (проблеме аутоиммунной патологии при онкологических заболеваниях и их иммунобиотерапии) — в отчетный период:
получено одобрение на проведение исследования от Этического комитета СПбГУ; проведен анализ литературы по изучению маркеров-предикторов иммуноопосредованных полиорганных поражений у онкологических больных при терапии ингибиторами контрольных точек лимфоцитов; отобраны пациенты по критериям включения и исключения, прописанным в протоколе исследования; проведено ретроспективное исследование с использованием аутоиммунологического опросника АСИА по изучению возникновения симптомов аутоиммунного/провоспалительного синдрома, индуцированного адъювантами (АСИА) на фоне лечения ингибиторами контрольных точек Т-лимфоцитов. Было показано, что исследуемые препараты вызывают симптомы АСИА независимо от наличия или отсутствия предшествующих аутоиммунных заболеваний в анамнезе и независимо от различных типов анамнестических триггерных воздействий. Это характеризует степень иммунной стимуляции, вызванной ингибиторами контрольных точек, которая приводит к аутоиммунным проявлениям и у лиц без предрасполагающих анамнестических факторов. Можно предположить, что использование одного только опросника АСИА, без параллельного применения лабораторных методов не позволяет выявить пациентов с высоким риском развития аутоиммунных осложнений, хотя и способствует более детальному выявлению клинических признаков, наблюдаемых при аутоиммунных реакциях. За отчетный период по данному фрагменту исследований создан биобанк, представленный сыворотками крови 120 пациентов на разных точках отслеживания побочных эффектов терапии. Исследуя последствия применения ингибиторов контрольных точек Т-лимфоцитов для иммунореактивности онкологических больных, разработали индекс Ia, основанный на наличии аутоиммунных заболеваний в анамнезе, развитии сыпи, артралгии, лихорадки и органоспецифических расстройств во время терапии. Сопоставив эффективность прогнозирования на основе этого индекса, на основе экспрессии маркера PD-L1 и путем комбинирования обоих критериев, показали, что наиболее эффективно прогнозирование аутоиммунных осложнений на основе сочетанного применения двух критериев: PD-L1 и Ia (диагностическая чувствительность 100%, специфичность 70%).
В другом фрагменте этого направления исследований прослеживалась связь между лимфомами и АИТ. При изучении более чем 7500 историй болезни в когорте амбулаторных пациентов с АИТ ретроспективно было выявлено многократное учащение лимфоидных неоплазий, по сравнению с общей популяцией. Лабораторные исследования выявили при АИТ абсолютный и относительный лимфоцитоз, коррелирующий с концентрацией аутоантител к ТПО, а также с уровнем тироксина, кортизола и, особенно, пролактина. Полученные данные интерпретируются ка результат влияния этих регуляторов на миграцию лимфоцитов при АИТ. Мировой новизной обладают полученные в отчетный период данные о субпопуляционном составе Т-лимфоцитов периферической крови при АИТ. Его изучение выявило ряд существенных отличий от такового у здоровых доноров. Отмечено явное снижение доли Th1-лимфоцитов, что может повышать у них вероятность неопластических процессов, поскольку именно данные лимфоциты вовлечены в противоопухолевый иммунитет. Содержание дважды отрицательных (CCR4–CXCR3–) Тh17 у больных АИТ было статистически значимо ниже, в то время как дважды положительных (CCR4+CXCR3+) Th17 лимфоцитов – выше, чем в норме. Статистически значимые различия между лицами с АИТ и контролем наблюдались в большинстве субпопуляций фолликулярных Т-лимфоцитов-хелперов (Tfh), чья функция связана с центральной иммунологической памятью.
Ввиду участия ферритина в патогенезе многих аутоиммунных заболеваний и в патогенезе осложнений иммунотерапии онкологических болезней, нами впервые в мире было проведено изучение уровня ферритина (Ф) в большой когорте амбулаторных пациентов с АИТ. Содержание Ф при АИТ оказалось в норме, ее нижней границе. Впервые в динамике обследована группа больных АИТ, переносивших новую коронавирусную инфекцию (COVID-19), включая изучение у них обмена Ф. Данные говорят о том, что COVID-19 может изменять функцию щитовидной железы и влиять на антитироидный аутоиммунитет, усугубляя течение тироидита. Ф – это важный показатель тяжести COVID-19, особенно, при пневмонии. У пациентов с гипотирозом при заболевании COVID-19 в лечении показаны гормоны щитовидной железы, что может стать важным звеном в их реабилитации после COVID-19. У всех пациентов, перенесших COVID-19, необходимо периодически проверять уровень Ф как ценный показатель успешности реабилитации. Лечение левотироксином и пролактостатиками вызывало тенденцию к нормализации содержания лимфоцитов в периферической крови больных АИТ. Полученные данные свидетельствуют о повышенном риске лимфоидных неоплазий при АИТ, связанной с особенностями иммуноэндокринной реактивности тенденции к лимфоцитозу при этом аутоиммунном заболевании, существенных различиях в судьбе Th1-лимфоцитов и Т-лимфоцитов центральной памяти в норме и при АИТ и требуют дальнейшего изучения.