Проект заключается в создании и функционировании научной лаборатории, объединяющей российских и зарубежных ученых различных биомедицинских и клинических специальностей для получения новых знаний о причинах, механизмах, проявлениях, распространенности и экспериментальных методах лечения заболеваний, вызванных агрессией собственной иммунной системы против своего же организма. В фокусе внимания находятся как заболевания, давно отнесенные к этой группе (рассеянный склероз, аутоиммунный тиреоидит Хасимото), так и недавно увязанные с самоповреждающими механизмами иммунитета (саркоидоз, синдром Шенфельда). Исследователи в первую очередь интересуются общими механизмами развития всех этих болезней.
Основываясь на предварительных результатах, можно говорить о высокой вероятности аутоиммунной природы саркоидоза. Доказано, что у больных саркоидозом происходит формирование специфических иммунных комплексов на антигены нормальной гомологичной легочной ткани. Характер клинических проявлений у больных саркоидозом сходен с картиной типичного аутоиммунного заболевания - АSIA – синдрома. Выявлены факторы риска, способствующие развитию саркоидоза, причем часть из них совпала с причинными факторами ASIA. Было доказано, что клинические проявления саркоидоза различаются в зависимости от воздействия различных триггеров, характерных для синдрома АСИА. При саркоидозе легких в 36% случаев определялись антитела к цитрулинированному виментину. У большинства пациентов с саркоидозом определены нарушения популяционного состава лимфоцитов, неврологические нарушения, нейропатия крупных и малых нервных волокон, проявлявшиеся преимущественно в нарушении вегетативной регуляции внутренних органов и сенсорных жалобах, которые также сходны с изменениями, выявленными при других аутоиммунных заболеваниях.
Собран биоматериал от 123 первичных пациенток с силиконовым протезированием молочных желез, научно описан клинический случай галактореи, связанной с таким протезированием, получен в динамике послеоперационного состояния биоматериал от 65 пациенток с трехмесячным и 40 пациенток с полугодовым сроком после имплантации силиконовых протезов молочных желез. Все пациентки обследованы клинико-эпидемиологически по аутоиммунологическому опроснику.
Установлена крайняя географическая неоднородность заболеваемости и пораженности несколькими аутоиммунными болезнями (ревматоидный артрит, сахарный диабет 1-го типа, диффузный токсический зоб) по регионам РФ. Прослежена связь этой неоднородности с рядом антропогенных факторов урбанизации и загрязнения окружающей среды. Обследовано клинико-эпидемиологически 26 пациенток, получавших антипапилломавирусную вакцинацию и имеющих нарушения репродуктивности.
По направлению изучения клинической патофизиологии заболеваний щитовидной железы расширены на треть группы исследования и контрольная группа пациентов. У всех вовлеченных в исследование лиц определены все запланированные иммунологические и эндокринные показатели (1280 определений). Ведется статистическая обработка результатов. Обнаружена статистически значимая (p<0,05) корреляция различных психопатологических проявлений у пациентов с аутоиммунным тироидитом и ряда иммуноэндокринных параметров.
а именно:
• между фобиями, раздражительностью, дефицитом внимания - и пониженным уровнем FT4;
• бредом и генерализованной тревогой и повышенным уровнем ТТГ;
• паническими атаками, бредом, генерализованной тревогой и повышенным уровнем пролактина;
• между бредом, генерализованной тревогой - и дефицитом внимания и увеличенным объемом щитовидной железы;
2. Выявлены статистически значимые связи (p<0.05) между симптомами гипотироза и рядом лабораторных и инструментальных параметров, а именно:
• сухостью локтей и пониженным уровнем FT3;
• снижением коленных рефлексов и повышенным уровнем аутоантител к тироглобулину;
• снижением коленных рефлексов, сухостью локтей и повышенным уровнем аутоантител к тиропероксидазе;
• между увеличенным объемом щитовидной железы и повышенным уровнем аутоантител к тиропероксидазе.
3. Также выявлены статистически значимые корреляции - повышенные риски развития психиатрических симптомов в зависимости от уровней лабораторных и инструментальных параметров, а именно:
• у пациентов с повышенным уровнем антитироглобулиновых аутоантител был выше риск развития дефицита внимания (β=3.2; p=0.002), аутизации (β=4.9; p=0.002), бреда (β=4.3; p=0.000), депрессии (β=3.2; p=0.004), генерализованной тревоги (β=4.3; p=0.000), галлюцинаций (β=4.3; p=0.000), раздражительности (β=3.5; p=0.01), обсессивно-компульсивного расстройства (β=4; p=0.007), панических атак (β=4.8; p=0.000);
• у пациентов с повышенным уровнем антитиропероксидазных аутоантител был выше риск развития дефицита внимания (β=1.3; p=0.016), аутизации (β=2.3; p=0.002), бреда (β=1.03; p=0.02), депрессии (β=1.2; p=0.04), генерализованной тревоги (β=1.02; p=0.017), галлюцинаций (β=1.02; p=0.002), панических атак (β=1.07; p=0.02);
• у пациентов с гиперпролактинемией был выше риск развития дефицита внимания
(β=9; p=0.002), аутизации (β=8.4; p=0.004), бреда (β=7,1; p=0.000), депрессии (β=4.8; p=0.005), генерализованной тревоги (β=7.1; p=0.000), галлюцинаций (β=7; p=0.000), раздражительности (β=5.8; p=0.006), обсессивно-компульсивного расстройства (β=9.2; p=0.04), панических атак (β=8; p=0.000), нарушений сна (β=2.2; p=0.02);
• у пациентов с увеличенным объемом щитовидной железы был выше риск развития дефицита внимания (β=4.7; p=0.009), аутизации (β=4.35; p=0.012), бреда (β=2.4; p=0.02), генерализованной тревоги (β=2,4; p=0.02), галлюцинаций (β=2,4; p=0.02).
Лица с коморбидными шизофренией и аутоиммунным тиреоидитом обследованы на маркеры аутоиммунных энцефалитов. Обнаружены лишь единичные случаи позитивности на отдельные онконейрональные аутоантитела, что говорит против концепции, отождествляющей шизофрению с формой аутоиммунного энцефалита. У мышей внутрицистернальное введение иммуноглобулинов больных, в отличие от введения иммуноглобулинов здоровых доноров, приводило к поведенческим нарушениям.
На модели рассеянного склероза у мышей ( экспериментальный аллергический энцефаломиелит - ЭАЭ) показано, что у мышей с ЭАЭ наблюдается выраженная демиелинизация в поясничных отделах спинного мозга в области задних рогов. Также в спинном мозге мышей с ЭАЭ выявляли нейроны с признаками распада ядра, что свидетельствует о некробиотических процессах в структурах спинного мозга на фоне нейровоспаления.
Кроме того, очаги демиелинизации были детектированы в структурах головного мозга, преимущественно в области таламических структур, гипоталамуса и базальных ядер переднего мозга.
Показано, что предварительное введение TPC снижает выраженность демиелинизации в спинном и головном мозге мышей с ЭАЭ по сравнению с группой без предварительного введения TPC.
Показано, что у мышей с ЭАЭ наблюдаются признаки воспаления (оценивали по площади очагов инфильтрации) в грудных и поясничных отделах спинного мозга в области задних и передних рогов. Очаги инфильтрации обнаруживали в структурах таламуса и базальных ядер переднего мозга.
Предварительное введение тафтсин-фосфорилхолина (TPC) снижало степень инфильтрации в спинном и головном мозге мышей с ЭАЭ по сравнению с группой без предварительного введения TPC (в спинном мозге на 17%, в головном – на 12%). Степень активации астроцитов определили по количеству GFAP-иммунопозитивных клеток в спинном и головном мозге. У животных с ЭАЭ наблюдали активированные астроциты в тех же областях спинного и головного мозга, что и при оценке инфильтративных изменений.
В группе животных с предварительным введением TPC степень активации астроцитов была достоверно ниже, чем в группе мышей с ЭАЭ без предварительного введения TPC (в спинном мозге на 14%, в головном – на 42%).
Значительное изменение экспрессии различных цитокинов (TNF- α, IL-4, IL-6, IL-10, IFN- γ), наблюдалось в селезенке мышей с ЭАЭ. Изменения уровня мРНК цитокинов в селезенке были менее выражены после предварительного введения TPC. Таким образом, предварительное введение TPC животным с ЭАЭ приводит к снижению степени инфильтрации, активации астроцитов и демиелинизации в структурах ЦНС, что может лежать в основе отмеченного в опытах 2017 г. in vivo саногенного и протективного эффекта этого препарата.
Все участники коллектива внесли существенный вклад в работу.
Шенфельд Иегуда - Руководитель лаборатории, текущее руководство всеми направлениями исследований, разработка плана исследований, сопоставление данных отдельных научных групп, анализ результатов, отчетность по всем направлениям проекта; да
Бланк Мириам - Ученый-консультант, наставник молодых членов Научного Коллектива. Изучение причин и механизмов аутоиммунных болезней и использования иммунологических инструментов в их диагностике и лечении; да
Бурдаков Владимир Станиславович - Поисковая работа в области изучения иммунных комплексов при аутоиммунных и иммунопатологических болезнях классическим и инновационным методом на клиническом материале пациентов с саркоидозом и тиропатиями; да
Гильбурд Борис - Ученый-консультант, наставник молодых членов Научного Коллектива. Изучение причин и механизмов аутоиммунных болезней и использования иммунологических инструментов в их диагностике и лечении; да
Донченко Елена Сергеевна - Ведет исследовательскую работу по изучению патогенеза аутоиммунных тироидных расстройств и нарушений репродуктивных функций при них на клиническом материале; да
Ершов Геннадий Альбертович - Ведет вспомогательную исследовательскую работу по изучению этиологии, патогенеза и аутоиммунных аспектов саркоидоза на клиническом материале; да
Зинченко Юлия Сергеевна - Ведет исследовательскую работу по изучению этиологии и патогенеза саркоидоза, на клиническом материале; да
Золотых Валерий Геннадьевич - Проведение исследований иммунологической реактивности у пациентов в условиях имплантации протезов, содержащих вещество с адъювантоподобным действием; да
Кокряков Владимир Николаевич - Организация биохимических исследований в рамках проекта на экспериментальном и клиническом биоматериале; да
Корнева Елена Андреевна - Руководство группой изучения и экспериментальной терапии аутоиммунного энцефаломиелита, обобщение и анализ результатов; да
Кудрявцев Игорь Владимирович - Типирование клеток и изучение показателей клеточного иммунитета в биоматериале экспериментальных животных и пациентов с аутоиммунными заболеваниями; да
Новикова Наталия Сергеевна - Исследование экспериментального материала методами нейроморфологии, включая иммуногистохимические. Исследование клинического материала морфологическими методами. Морфометрия, анализ и обобщение результатов; да
Острински Юрий - Координирует и осуществляет текущее организационное управление работами по мегагранту, в качестве ответственного соисполнителя с израильской стороны, в том числе – оформление вместе с ведущим учёным документов по всем исследовательским проектам в России и Израиле, осуществлять организационную работу по приему российских стажеров и специалистов в Израиле и израильских врачей и ученых в Санкт-Петербурге, следить за соблюдением условий соглашения мегагранта и текущей сметы, вести организационную работу по проведению конгрессов и семинаров в рамках проекта создания «Лаборатории мозаики аутоиммунитета»; да
Соболевская Полина Анатольевна - Ведет исследовательскую работу по изучению этиологии аутоиммунных тиропатий и патогенеза поражения мозга при аутоиммунных тиропатиях, на клиническом материале, а также моделирование расстройств мозговых функций аутоиммунными эффекторами на животных; да
Сопрун Лидия Александровна - Эпидемиологические исследования причин и условий возникновения аутоиммунных заболеваний, а также иммунопатологических факторов, влияющих на развитие саркоидоза. Статистическая обработка данных исследований. Участие в написании статей; да
Старшинова Анна Андреевна - Клиническая часть работ по изучению аутоиммунных аспектов патогенеза саркоидоза.
организация, проведение, анализ результатов, отчетность; да
Строев Юрий Иванович - Клиническая часть работ по изучению этиологии и патогенеза аутоиммунных тиропатий. Организация, проведение, анализ результатов, отчетность; да
Утехин Владимир Иосифович - Организация и проведение исследований аутоиммунных поражений мозга, щитовидной железы и саркоидоза морфологическими методами; да
Федоткина Тамара Викторовна - Организация и проведение исследований аутоиммунных поражений мозга на подопытных животных, анализ результатов, отчетность по всем направлениям проекта; да
Филатов Михаил Валентинович - Организация биохимических исследований в рамках проекта на экспериментальном и клиническом биоматериале; да
Хлебникова Елизавета Юрьевна - Ведет вспомогательную исследовательскую работу по изучению патогенеза и экспериментальной терапии аллергического энцефаломиелита на животных моделях; да
Чурилов Леонид Павлович - Заместитель руководителя лаборатории, текущее руководство всеми направлениями исследований, замещение ведущего ученого в его отсутствие, разработка плана исследований, сопоставление данных отдельных научных групп, анализ результатов, отчетность по всем направлениям проекта, подготовка публикаций; да
Шапкина Валерия Александровна - Ведет вспомогательную исследовательскую работу по изучению патоморфологических аспектов влияния силикона на организм, патогенеза саркоидоза (на клиническом материале) и патогенеза аутоиммунных поражений мозга (на экспериментальном материале); да
Яблонский Петр Казимирович - Координация взаимодействия с клинической базой, руководство исследованиями на клиническом материале по патогенезу саркоидоза, обобщение результатов; да
Петяева Анна Валерьевна - Проведение вспомогательной исследовательской работы по изучению клинико-патофизиологических аспектов патогенеза аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (на клиническом материале). Технические и лабораторные вспомогательные функции при обработке биологического материала от пациентов и подопытных животных. Логистическое обслуживание исследований иммуноэндокринной реактивности при силиконовом протезировании4 да
Михайлова Лия Робертовна - Выполнение диагностических и исследовательских анализов клинического и экспериментального материала иммуноконкурентными и другими иммунологическими методами; да
Деревцова Кристина Зурабовна - Разработка экспериментальной модели аутоиммунного энцефаломиелита на крысах, проведение экспериментальной терапии биопрепаратами; да
Дятлова Анастасия Сергеевна - Морфологические исследования процессов демиелинизации и ремиелинизации при подборе терапии в экспериментальной модели рассеянного склероза у мышей. Подготовка гистологического материала и проведение иммуногистохимических реакций на срезах головного мозга мышей; да
Басанцова Наталия Юрьевна - Исследование неврологического статуса пациентов, а также клинические и клинико-патофизиологические исследования у пациентов с саркоидозом и коморбидной аутоиммунной патологией; да
Лейнеман Яна Андреевна - Исследование пациентов на предмет проявлений системной аутоиммунной ревматологической патологии. Участие в исследованиях аутоантител к неорганоспецифическим аутоантигенам; да
