Разработка ингибиторов тиоредоксинредуктазы в качестве новых противораковых агентов: 2019 г. этап 2

Project: Grant fulfilmentGrant stage fulfilment

Description

Рак занимает лидирующее место среди причин смертности от болезней во всем мире. По данным
Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), ежегодно регистрируется более 10 миллионов новых случаев онкологических заболеваний, что приводит к высокой смертности (данная статистика приближается к 10 миллионам смертей от рака ежегодно). Только в Европейском Союзе число ежегодно регистрируемых новых случаев рака приближается к численности населения таких стран как Словения или Латвия, а смерть от онкологических заболеваний ежегодно уносит число людей равное численности населения Эстонии. Более того, в ближайшие 10-20 лет ожидается значительное ухудшение данной статистики. Без срочного поиска и разработки принципиально новых типов лекарственных препаратов против рака, последний представляет одну из серьезнейших угроз здоровью человечества. Одним из фундаментальных механизмов поддержания клеточного гомеостаза и противостояния окислительному стрессу является функционирование белка тиоредоксина. Главным элементом структуры тиоредоксина является дисульфидная связь. Последняя восстанавливается ферментом тиоредоксинредуктазой (в частности, его наиболее распространенной формой, экспрессируемой в цитоплазме и ядрах - TrxR1), что активирует тиоредоксин к выполнению своей главной функции. Было замечено, что экспрессия данного фермента существенно повышена в раковых клетках. Соответственно, была выдвинута гипотеза о том, что его можно рассматривать как потенциальную новую мишень для лекарственных
препаратов. Однако несмотря на то, что данная гипотеза на сегодняшний день получила определенное подтверждение (а один из ингибиторов TrxR1 - даже прошел 1-ю фазу клинических испытаний, хотя и был остановлен во 2-й), никем до сих пор не был исследован потенциал ингибиторов TrxR1 для подавления пролиферации клеток, устойчивых к действию многих известных противораковых лекарств. Данный проект ставит своей целью создать широкое разнообразие химических веществ (Россия) - ингибиторов TrxR1 с различным уровнем эффективности (Латвия) - и связать ингибирование ими целевого фермента с антипролиферативным действием на панели специализированных раковых клеток с фенотипом множественной лекарственной устойчивости, MDR (Сербия). Тем самым будет решен фундаментальный вопрос о возможности рассмотрения TrxR1 как мишени для разработки агентов против устойчивых к действующей терапии форм рака: как сами по себе так и в составе комбинированной терапии с уже известными противораковыми агентами (такими как цисплатин или таксаны). Устойчивость раковых клеток к последним
связывают, среди прочих факторов, с гиперактивностью TrxR1.
Задача 1: Дизайн и синтез принципиально новых ингибиторов TrxR1 с привлечением синтетического
инструментария многокомпонентной химии.
Задача 2: Изучение биологического профиля новых ингибиторов TrxR1 in vitro (ингибирование самого
фермента, влияние на рост популяций раковых клеток в сравнении с нормальными).
Задача 3: Определение эффективности соединений, ингибирующих TrxR1 и селективно подавляющих
рост раковых клеток, против клеточных линий со множественной лекарственной устойчивостью.








Short title__
AcronymRFBR_ERANet_2018 - 2
StatusActive
Effective start/end date24/04/1917/04/20